【摘要】：錳(Mn)是機(jī)體必需微量元素之一,但過量錳是一種神經(jīng)毒素。大量研究證實(shí)過量錳暴露可損害運(yùn)動(dòng)功能出現(xiàn)類帕金森病癥狀;然而,過量錳暴露是否損傷認(rèn)知功能,誘發(fā)阿爾茨海默病(AD)尚存爭(zhēng)議。肝臟是腦源性β-淀粉樣蛋白(Aβ)清除的主要器官之一,肝臟低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)和血漿可溶性LRP1(sLRP1)是外周腦源性Aβ清除的關(guān)鍵受體。根據(jù)腦-外周Aβ動(dòng)態(tài)平衡,外周LRP1介導(dǎo)的Aβ清除異常將會(huì)導(dǎo)致血漿游離Aβ再次進(jìn)入腦內(nèi)并加重腦內(nèi)Aβ負(fù)擔(dān)。過量錳暴露是否影響外周LRP1,進(jìn)而影響Aβ外周清除導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能異常,目前未見相關(guān)報(bào)道。第一部分慢性錳暴露對(duì)大鼠認(rèn)知功能的影響目的:探討慢性錳暴露對(duì)大鼠認(rèn)知功能的影響。方法:SPF級(jí)雄性SD大鼠48只,隨機(jī)分成對(duì)照組(n=16)、10mg/kg Mn~(2+)組(n=16)、50mg/kg Mn~(2+)組(n=16),經(jīng)口灌胃染錳,1次/天,5次/周,持續(xù)12個(gè)月。分別于染錳3月、6月、9月、12月收集大鼠全血;染錳12月后,收集肝臟、腦脊液、海馬、皮質(zhì)等,石墨爐原子吸收分光光度法檢測(cè)各樣本中錳含量;分別于染錳3月、6月、9月、12月進(jìn)行Morris水迷宮和Y迷宮實(shí)驗(yàn),檢測(cè)錳對(duì)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響。結(jié)果:染錳3月、6月、9月、12月,各時(shí)間點(diǎn)50mg/kg Mn~(2+)和10mg/kg Mn~(2+)組全血含量均高于對(duì)照組(P0.05)。染錳12月,50mg/kg Mn~(2+)組大鼠腦脊液、海馬、皮質(zhì)及肝臟中錳含量均高于對(duì)照組(P0.05)。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,染錳3月、6月,各組大鼠逃避潛伏期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);染錳9月,50mg/kg Mn~(2+)組逃避潛伏期高于對(duì)照組(P0.05);染錳12月,50mg/kg Mn~(2+)和10mg/kg Mn~(2+)組逃避潛伏期均高于對(duì)照組(P0.05);染錳3月、6月、9月,各組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);染錳12月,50mg/kg Mn~(2+)組大鼠穿越平臺(tái)次數(shù)低于對(duì)照組(P0.05);染錳3月、6月、9月、12月,各時(shí)間點(diǎn)各組大鼠運(yùn)動(dòng)速度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。在Y迷宮實(shí)驗(yàn)中,染錳3月、6月,各組大鼠自主交替率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);染錳9月、12月,50mg/kg Mn~(2+)組自主交替率低于對(duì)照組(P0.05)。結(jié)論:慢性錳暴露損害大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力。第二部分慢性錳暴露對(duì)大鼠腦內(nèi)Aβ水平的影響及可能機(jī)制目的:探討慢性錳暴露對(duì)大鼠腦內(nèi)Aβ水平的影響及可能機(jī)制。方法:酶聯(lián)免疫吸附檢測(cè)腦內(nèi)、血漿Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)及血漿sLRP1含量;實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)全血、肝臟LRP1 mRNA水平;免疫印跡檢測(cè)肝臟LRP1、受體相關(guān)蛋白(RAP)及腦組織淀粉樣前體蛋白(APP)表達(dá)水平;Pearson相關(guān)分析探究各組織錳濃度與大鼠認(rèn)知能力的關(guān)系,進(jìn)一步分析肝臟錳濃度,腦內(nèi)、血漿Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42),肝臟、全血LRP1 mRNA和蛋白水平及大鼠認(rèn)知能力之間的關(guān)系;蘇木精-伊紅染色法(HE)觀察肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu);可見分光光度計(jì)檢測(cè)血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)活性。結(jié)果:染錳3月、6月,各組大鼠血漿Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);染錳9月,50mg/kg Mn~(2+)血漿Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)高于對(duì)照組;染錳12月,50mg/kg Mn~(2+)和10mg/kg Mn~(2+)組血漿Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)高于對(duì)照組(P0.05)。染錳12月,除皮質(zhì)Aβ_(1-40)外,50mg/kg Mn~(2+)組腦脊液、海馬、皮質(zhì)Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)水平高于對(duì)照組(P0.05)。腦脊液、海馬、皮質(zhì)/血漿對(duì)應(yīng)Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)比值在各組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。染錳12月,腦組織APP表達(dá)在各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。染錳3月、6月,各組大鼠全血LRP1 mRNA、血漿sLRP1無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);染錳9月,與對(duì)照組相比,50mg/kg Mn~(2+)組全血LRP1 mRNA、血漿sLRP1下調(diào)(P0.05);染錳12月,與對(duì)照組相比,10mg/kg Mn~(2+)和50mg/kg Mn~(2+)組全血LRP1 mRNA、血漿sLRP1均下調(diào)(P0.05)。染錳12月,與對(duì)照組相比,10mg/kg Mn~(2+)和50mg/kg Mn~(2+)組肝臟LRP1下調(diào)、RAP上調(diào)(P0.05)。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),肝臟錳濃度與Morris水迷宮穿越平臺(tái)次數(shù)、Y迷宮自主交替率均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P0.05)。肝臟錳濃度與肝臟LRP1蛋白呈負(fù)相關(guān)(P0.05),與海馬Aβ_(1-40),血漿、海馬、皮質(zhì)Aβ_(1-42)水平呈正相關(guān)(P0.05);除腦脊液、皮質(zhì)Aβ_(1-40)外,肝臟LRP1蛋白水平與血漿、腦脊液、海馬、皮質(zhì)Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)均呈負(fù)相關(guān)(P0.05),LRP1與Aβ_(1-42)的相關(guān)性高于Aβ_(1-40);肝臟LRP1蛋白水平與morris水迷宮穿越平臺(tái)次數(shù)、Y迷宮自主交替率均呈正相關(guān)(P0.05);除皮質(zhì)Aβ_(1-40)外,morris水迷宮穿越平臺(tái)次數(shù)與血漿、腦脊液、海馬、皮質(zhì)Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)均呈負(fù)相關(guān)(P0.05);Y迷宮自主交替率與腦脊液Aβ_(1-40),血漿、腦脊液、海馬、皮質(zhì)Aβ_(1-42)呈負(fù)相關(guān)(P0.05)。HE染色發(fā)現(xiàn),對(duì)照組細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)完整;10mg/kg Mn~(2+)組肝索基本正常,偶見脂肪空泡;50mg/kg Mn~(2+)組肝索基本正常,中央靜脈周圍有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。50mg/kg Mn~(2+)組血漿GOT、GPT活性高于對(duì)照組(P0.05)。結(jié)論:慢性錳暴露導(dǎo)致血漿及腦內(nèi)Aβ水平升高可能與外周LRP1介導(dǎo)的Aβ清除減少有關(guān)。
【圖文】：

錳標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.1Mnconcentrationstandardcurve.

圖 3 錳暴露后大鼠體重變化情況（ X S）*與對(duì)照組相比，P<0.05；**與對(duì)照組相比，P<0.01；#與 10Mn2+組相比，，P<0.05Fig.3 Changes in body weight of rats with the time of Mn exposure increasing( ).*Pcompared with the control group.**P<0.01, compared with the control group.#P<0.05, compared with the 10mg/kggroup.
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R114

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本文編號(hào)：2674492