【摘要】：中國疾病預(yù)防控制中心環(huán)境與健康相關(guān)產(chǎn)品安全所背景：隨著越來越多的化學(xué)品進(jìn)入人類生產(chǎn)、生活環(huán)境當(dāng)中,化學(xué)性神經(jīng)毒害已引起廣泛關(guān)注。對(duì)潛在神經(jīng)毒性化學(xué)物進(jìn)行早期甄別篩檢,是對(duì)化學(xué)物進(jìn)行有效管理和防控化學(xué)性神經(jīng)危害的有效途徑。然中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)固有的復(fù)雜性,使得對(duì)具有神經(jīng)毒性化學(xué)物的判定過程困難重重,這是化學(xué)物神經(jīng)毒理研究和化學(xué)性神經(jīng)危害控制面臨的挑戰(zhàn)之一。近年來,不斷有學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)。由于BBB的存在,大大限制了外源化學(xué)物進(jìn)入CNS的數(shù)量。這種阻礙作用降低外源化學(xué)物可能對(duì)大腦的損害作用。另一方面,若存在化學(xué)物能夠?qū)BB產(chǎn)生影響,破壞其屏障功能,則大量化學(xué)物就可輕易進(jìn)入CNS,繼發(fā)腦損害風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加。因此,利用化學(xué)物影響下的BBB通透性改變情況來預(yù)測(cè)該化學(xué)物是否具有神經(jīng)毒性潛性具有實(shí)際合理性。在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)保持了BBB結(jié)構(gòu)完整性,能夠獲得更接近實(shí)際的信息,但是實(shí)驗(yàn)混雜因素不易控制,并且操作繁瑣,時(shí)間和經(jīng)濟(jì)耗費(fèi)大,不適合進(jìn)行規(guī)�；亩拘院Y選。體外模型具有開發(fā)方便、篩檢高效等特點(diǎn)。利用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)建立以BBB為基礎(chǔ)的符合篩檢要求毒性篩檢平臺(tái),是針對(duì)化學(xué)物進(jìn)行神經(jīng)毒性篩檢技術(shù)發(fā)展的一種趨勢(shì)。 目的：建立由BBB通透性毒性篩檢模型和星型膠質(zhì)細(xì)胞(astrocytes, As)功能測(cè)試模型結(jié)合的化學(xué)物神經(jīng)毒性體外篩檢平臺(tái),并形成相應(yīng)的毒性篩檢策略。利用已建立的神經(jīng)毒性化學(xué)物體外篩檢平臺(tái),對(duì)所選15種目標(biāo)化學(xué)物進(jìn)行潛在神經(jīng)毒性篩檢判定,提供化學(xué)物神經(jīng)毒性數(shù)據(jù)資料。 方法：(1)利用細(xì)胞培養(yǎng)(Wistar大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain capillary endothelial cells, BCECs)和As)建立化學(xué)物神經(jīng)毒性體外篩檢平臺(tái)。該平臺(tái)設(shè)計(jì)由BBB通透性毒性篩檢模型和As功能測(cè)試模型“二階”模型構(gòu)成；(2)利用建立的化學(xué)物神經(jīng)毒性體外篩檢平臺(tái)對(duì)15種目標(biāo)化學(xué)物進(jìn)行潛在神經(jīng)毒性篩檢判定,并根據(jù)篩檢結(jié)果對(duì)化學(xué)物進(jìn)行分類。 結(jié)果：(1)建立了由BBB通透性毒性篩檢模型和As功能測(cè)試模型(As功能指標(biāo)包括谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase, GS)、膠質(zhì)源性神經(jīng)生長因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter typel, GLUT1))結(jié)合的神經(jīng)毒性的體外毒性篩檢平臺(tái),并配以與之相適應(yīng)的毒性篩檢策略；(2)利用平臺(tái)測(cè)試15種化學(xué)物結(jié)果顯示：乙酸鉛、硝酸鉛、硫酸鋁、硫酸錳、乙酸鋅、氯化鎘和秋水仙素7種化學(xué)物可明顯增大BBB通透性；乙酸鉛、硝酸鉛、硫酸鋁、硫酸錳、氯化鎘和秋水仙素能不同程度降低As中GS含量；乙酸鉛、硝酸鉛、硫酸鋁、硫酸錳、氯化鎘、秋水仙素和異丙醇可顯著影響As合成GDNF的量；硝酸鉛、硫酸鋁、硫酸錳、乙酸鋅、氯化鎘、秋水仙素和異丙醇對(duì)As表達(dá)GLUT1有顯著影響。 結(jié)論：(1)由“二階”模型(BBB通透性毒性篩檢模型和As功能測(cè)試模型)和毒性“分層”篩檢策略構(gòu)成的化學(xué)物神經(jīng)毒性篩檢平臺(tái),準(zhǔn)備周期短、使用方便,可對(duì)化學(xué)物神經(jīng)毒性潛性進(jìn)行快速預(yù)判；(2)利用該平臺(tái)進(jìn)行的15種化學(xué)物神經(jīng)毒性篩檢結(jié)果,在提供化學(xué)物相關(guān)毒性數(shù)據(jù)資料的同時(shí),根據(jù)其毒性歸類劃分,可對(duì)具有神經(jīng)毒性潛性的化學(xué)物采取針對(duì)性的管理和危害防控措施。
【學(xué)位授予單位】：中國疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R741

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

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本文編號(hào)：2552075