【摘要】：重金屬鎘,廣泛應(yīng)用于化工、電子和核工業(yè)等領(lǐng)域。自1955年日本富山縣神通川發(fā)生著名于世的痛痛病以來,鎘對機(jī)體的損害及其防治方面已引起世界各國的高度關(guān)注。聯(lián)合國國際環(huán)境規(guī)劃署和國際勞動衛(wèi)生重金屬委員會已將鎘列入重點研究的環(huán)境污染物,世界衛(wèi)生組織則把其作為優(yōu)先研究的食物污染物。我國的鎘污染現(xiàn)狀一樣嚴(yán)峻,人們不僅通過吸煙、飲水和空氣吸入等途徑生活性暴露,而且更為嚴(yán)重的是用途廣泛的職業(yè)性暴露,電池加工、染料涂料、電鍍、塑料定型、合金生成以及核反應(yīng)堆的控制棒等各行各業(yè)均使用鎘原料。雖然近年工藝改進(jìn)大大限制了鎘的用量,但是鎘長達(dá)15-30年的蓄積期使得其遠(yuǎn)期效應(yīng)不容忽視。加上職業(yè)接觸鎘的工人大都處于青壯年時期,因此長期蓄積在其體內(nèi)的鎘的生殖毒性及其對子代的遠(yuǎn)期影響都亟待研究和解決。鎘是多系統(tǒng)、多器官毒物,尤其易蓄積在肝臟、腎臟、骨骼和生殖系統(tǒng),胎盤也是鎘的靶器官之一。同時孕期胎盤作為一種保護(hù)性屏障,對鎘暴露的作用與其它重金屬如鉛、汞等存在差異。鎘、鉛雖然在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程相似,但對胎盤的通透性截然不同。胎盤對鉛幾乎沒有或只起微弱的屏障作用,孕婦體內(nèi)的鉛90%以上會通過胎盤傳輸給胎兒。相比之下人群報道臍血鎘大概只有母血鎘的10%。雖然鎘也能部分通過胎盤,但是通透的局限性表明胎盤對鎘具有明顯的屏障作用,但是究竟哪些蛋白涉及鎘在胎盤的轉(zhuǎn)運不得而知。富含半胱氨酸的金屬硫蛋白(metallothionein, MT)對鎘有明顯的解毒作用。它不但可以調(diào)節(jié)必需金屬元素的內(nèi)平衡,抗氧化,保護(hù)DNA損傷,而且還與血管再生、細(xì)胞存活、凋亡和增殖有關(guān)。國外研究表明,鎘暴露會誘導(dǎo)胎盤組織MT的表達(dá),減輕鎘在動物胚胎腦組織中的蓄積。MT的半胱氨酸過氫巰基基團(tuán)(SH)能強(qiáng)烈螯合有毒金屬,所以它不僅可以通過結(jié)合鎘離子進(jìn)行解毒,也可以通過結(jié)合不同親和力的銅和鋅等其它金屬離子釋放出已結(jié)合的鎘離子,調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素的平衡。因此胎盤中的MT對胎兒的生長發(fā)育具有重要的保護(hù)作用。但是MT在機(jī)體內(nèi)是非特異性結(jié)合多種2價游離金屬,鉛、汞等重金屬同樣可以誘導(dǎo)胎盤組織中MT的合成以減輕其毒性。所以MT是否可以作為重要的調(diào)節(jié)因子部分屏障胎盤對鎘的通透,目前還不能確定。而且,最近一些研究指出可能是非MT結(jié)合的鎘從母體向胎兒轉(zhuǎn)運。此外,金屬轉(zhuǎn)運因子DMT1和ZIP14都涉及胎盤對鎘的攝取和轉(zhuǎn)運。因此,我們推測可能有其它非MT蛋白參與胎盤對鎘的轉(zhuǎn)運。所以,為探討胎盤對鎘轉(zhuǎn)運的分子機(jī)制以及低劑量暴露下鎘的生殖發(fā)育毒性,本實驗?zāi)M一代繁殖毒性實驗,使用雌性SD大鼠連續(xù)2個發(fā)情周期、妊娠期和哺乳期持續(xù)經(jīng)口染毒,探討胎盤對鎘的屏障作用并觀察鎘暴露對母體及子代的影響。人群在職業(yè)和生活中的長期低劑量鎘暴露的生物效應(yīng)與體內(nèi)、體外實驗條件下的高劑量短期誘導(dǎo)的作用截然不同,所以真實模擬人群的實際暴露水平,進(jìn)行實驗動物的驗證,合理的劑量設(shè)置至關(guān)重要。課題組查閱了大量國外文獻(xiàn),大多數(shù)動物實驗均使用1～5mg/kg·bw·d作為長期毒性和致癌實驗的劑量范圍。日本學(xué)者持續(xù)2年對年幼雌性Wistar大鼠給予1mg Cd/L的飲水染毒,他們認(rèn)為1mg/kg·bw·d的大鼠經(jīng)口染鎘劑量呈現(xiàn)與人群鎘日常攝取量的相似效應(yīng)。綜合分析,并結(jié)合前期研究基礎(chǔ)和預(yù)實驗檢測結(jié)果,本實驗采用1mg/kg·bw·d的染毒量作為繁殖毒性實驗的低劑量暴露,按大鼠經(jīng)口染毒腸道鎘吸收率0.36-0.54%計算,實際攝入量最低為3.6 ug/kg·bw·d,略高于WHO允許鎘通過飲食的1 w最大攝入量7ug/kg·bW。隨著人類基因組計劃(human genomic project,HGP)的提前完成,蛋白質(zhì)組學(xué)的理論系統(tǒng)和技術(shù)方法已經(jīng)成為后基因組時代的主旋律。因為蛋白質(zhì)組學(xué)研究具有大規(guī)模、高通量、高靈敏度的特點,所以可以有效地、客觀地分析細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)整體。差異蛋白質(zhì)組學(xué)通過比較樣本間蛋白質(zhì)表達(dá)水平的變化,尋找差異分子,用來解決各種各樣的生物學(xué)問題。目前已涌現(xiàn)出大量新的差異蛋白質(zhì)組分析方法,其中熒光差異凝膠電泳(difference gel electrophoresis, DIGE)技術(shù)由于繼承了二維凝膠電泳(two-dimensional electrophoresis,2-DE)的高分辨率,而且又具備高重現(xiàn)性、高靈敏度、高通量和高動態(tài)范圍等的優(yōu)勢,使得DIGE日益受到關(guān)注,成為最受歡迎的定量蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法之一。綜上所述,為了尋找胎盤對低劑量鎘暴露的屏障作用相關(guān)的差異蛋白質(zhì),本實驗建立了低劑量鎘暴露的一代繁殖毒性實驗動物模型,以易于通透胎盤屏障的低劑量鉛暴露作為陽性對照,觀察低劑量鎘暴露對SD大鼠的生殖發(fā)育毒性；利用基于DIGE-基質(zhì)輔助激光解吸離子化-飛行時間/飛行時間質(zhì)譜(matrix assisted laser desorption ionization-time of flight/time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF/TOF)-生物信息學(xué)(bioinformatics)的差異蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺,分析低劑量鎘暴露胎盤屏障特異的靶蛋白,探討胎盤對鎘轉(zhuǎn)運的分子機(jī)制。動物實驗結(jié)果采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性變量符合正態(tài)分布時采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩組間比較采用兩組獨立樣本t檢驗,多組間的比較采用方差分析(analysis of Variance, ANOVA)。不符合正態(tài)分布時采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距(median, inter-quartile range)表示,兩組間比較采用兩組獨立樣本秩和檢驗,如方差不齊或不符合正態(tài)分布,則多組間的比較采用多組獨立樣本秩和檢驗。分類變量采用構(gòu)成比(P)表示,各組之間的構(gòu)成比比較采用χ2檢驗。結(jié)果表明,染毒19d開始,Cd-M、Cd-H組雌鼠體重增長緩慢(P0.05),Cd-L口Pb組體重雖然低于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)：而且染毒20d時,Cd-L組血鎘濃度為12.09 (10.42～14.57)μg/L, Pb組血鉛濃度為119.93(105.83～130.45)μg/L；染毒44d時,尿鎘濃度為5.48(4.03～9.23)μg/L,尿鉛濃度為127.38(97.00～160.22)μg/L。參照我國人群相關(guān)的職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),說明本試驗低劑量的鎘、鉛設(shè)置合理。染毒44d后(孕期滿20d)結(jié)果顯示,母鼠血鎘/鉛的濃度分別為16.70±4.77/284.95±149.49μg/L(P0.05),但是臍血的濃度明顯不同,臍血鎘約為母血鎘的8.38%(P0.05),臍血鉛為母血鉛的58.20%(P0.05)。結(jié)果證實相對于低劑量鉛暴露,胎盤確實對低劑量鎘有明顯的屏障作用。對孕期滿20d和哺乳28d的雌鼠繁殖指數(shù)指標(biāo)分析顯示,Cd-L組與對照組相比均無差異(P0.05),說明在lmg/kg·bw·d的經(jīng)口暴露染毒劑量下,SD雌性大鼠未見明顯的母體毒性。但胎鼠及仔鼠的發(fā)育指數(shù)則有異常發(fā)現(xiàn),孕期滿20d剖殺時Cd-L組胎鼠的體重和胎盤重量均較對照組升高(P0.05)。Cd-L組每窩產(chǎn)仔數(shù)的均數(shù)為10.00±3.46只,對照組為10.71±2.93只,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),可以基本排除Cd-L組每窩產(chǎn)仔數(shù)目少導(dǎo)致胎鼠體重和胎盤重量增加的影響因素。而且哺乳28d剖殺時對照組、Cd-L、Cd-M和Cd-H組每窩產(chǎn)仔數(shù)的均數(shù)分別為12.33±2.66只、7.60±4.04只、9.50±3.07只、10.83±1.94只,統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)僅Cd-L組每窩產(chǎn)仔數(shù)低于對照組(P0.05),但Cd-L組和Cd-M組仔鼠自出生后體重就一直高于對照組直到哺乳期結(jié)束(P0.05),Cd-H組由于較高劑量的毒性影響仔鼠則一直是低于對照組體重的相反變化(P0.05)。綜合分析,說明排除每窩產(chǎn)仔數(shù)目的影響,可能有其他因素導(dǎo)致較低劑量鎘暴露的仔鼠體重增加,我們分析可能與鎘作為環(huán)境污染物具有類雌激素作用相關(guān)。本實驗不足之處在于沒有檢測仔鼠陰道口開口時間和體內(nèi)的激素水平,不能說明較低劑量鎘暴露對仔鼠體重的直接影響,但是鎘類雌激素作用與仔鼠體重增加的關(guān)系值得今后進(jìn)一步深入探討,并在人群監(jiān)測中加以重視。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),根據(jù)DIGE的差異圖譜并結(jié)合Decyder分析軟件尋找差異倍數(shù)上調(diào)1.5倍或下調(diào)1.5倍以上的差異蛋白點。經(jīng)過膠內(nèi)差異分析和膠間差異分析,Cd-L組和對照組相比較,共找到了11個差異蛋白點,其中上調(diào)的有2個,下調(diào)的有9個；Cd-H組和對照組相比較,共找到了6個差異蛋白點,其中上調(diào)的有4個,下調(diào)的有2個；Pb組和對照組相比較,共找到了28個差異蛋白點,其中上調(diào)的有19個,下調(diào)的有9個。有些差異蛋白點在幾組之間均有變化,共分析出32個差異蛋白質(zhì)點。利用全自動切膠儀Spot picker挖取這些差異蛋白膠粒,然后進(jìn)行樣品膠內(nèi)酶解,使用ABI 4800 MALDI TOF/TOF質(zhì)譜儀進(jìn)行分析。通過Mascot軟件檢索SwissProt數(shù)據(jù)庫鑒定蛋白,去除鑒定結(jié)果相同的蛋白點,共鑒定出17種蛋白質(zhì)。對鑒定出的所有17種差異蛋白進(jìn)行生物信息學(xué)的功能分析,包括利用亞細(xì)胞定位軟件WOLF PSORT進(jìn)行亞細(xì)胞定位分析；利用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域(domain)和模體(motif)的分析,檢索蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行分析。從這些蛋白質(zhì)中,篩選出5種可能與鎘毒效應(yīng)相關(guān)的候選靶蛋白質(zhì)進(jìn)一步驗證。其中ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白ATP-binding cassette sub-family B member 4 (Abcb4)和 ATP-binding cassette sub-family G member 2 (Abcg2)與代謝產(chǎn)物、藥物和外源性毒物等多種底物的轉(zhuǎn)運密切相關(guān)；熱休克蛋白90kDaβ1 (Hsp90pl)經(jīng)常和78kDa糖調(diào)節(jié)蛋白(Hspa5)以及其它輔分子伴侶組成蛋白質(zhì)復(fù)合物發(fā)揮內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的作用；抑制素蛋白Prohibitin (Phb)由于其在線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞核內(nèi)、質(zhì)膜上的多種定位以及功能的多效性列入下一步的驗證實驗。為了驗證上述5種蛋白的表達(dá)變化及在組織中的定位情況,利用Western blot及免疫組化實驗對DIGE結(jié)果進(jìn)行驗證。實驗結(jié)果表明,不同劑量的鎘暴露對大鼠胎盤組織Abcb4、Abcg2和Phb的表達(dá)和定位有一定影響。Abcb4和Abcg2蛋白在鎘暴露組表達(dá)下降,且下降趨勢呈現(xiàn)劑量反應(yīng)關(guān)系；Phb蛋白在鎘暴露組表達(dá)增加,免疫組化顯示低劑量鎘暴露組Phb蛋白在迷路滋養(yǎng)層表達(dá)增多。Western blot的驗證結(jié)果與DIGE趨勢基本一致,不同之處在于本實驗DIGE檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)Abcg2蛋白在低劑量鎘暴露組表達(dá)升高,與Western blot驗證其表達(dá)降低的結(jié)果不一致；另一個靶點為1443的蛋白,經(jīng)鑒定同樣為抑制素蛋白,DIGE中的趨勢為同對照組比較無明顯變化,與Western blot驗證其表達(dá)增加的結(jié)果不一致。我們分析可能與蛋白的修飾有關(guān),由于Western blot檢測用的抗體是檢測總蛋白,而DIGE檢測發(fā)現(xiàn)的差異蛋白點可能是經(jīng)過修飾后的蛋白,所以在蛋白表達(dá)趨勢上出現(xiàn)不一致的變化。本研究模擬職業(yè)人群和生活污染的鎘暴露水平,通過建立一代繁殖毒性實驗的SD大鼠妊娠動物模型,采用DIGE分離-MALDI TOF/TOF質(zhì)譜鑒定-生物信息學(xué)分析的差異蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),研究低劑量鎘暴露胎盤屏障作用的靶蛋白以及鎘的生殖發(fā)育毒性,得出如下3點結(jié)論：1.成功建立了低劑量鎘暴露的動物模型,通過染毒不同時期血/尿鎘水平的動態(tài)監(jiān)測,結(jié)合我國人群相關(guān)的職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),證實本試驗低劑量的鎘暴露設(shè)置合理。實驗結(jié)果表明在1、3、9mg/kg·bw·d的鎘78d經(jīng)口暴露劑量下,未見明顯的母體生殖毒性；在1、3mg/kg·bw·d的鎘較低暴露組,出現(xiàn)胎鼠/仔鼠體重增加的趨勢,在9mg/kg·bw·d的鎘高暴露組,出現(xiàn)仔鼠體重減低的趨勢。分析原因較低劑量組胎鼠/仔鼠體重增加可能與鎘的類雌激素作用相關(guān),鎘高劑量暴露可以導(dǎo)致仔鼠低體重。低劑量鎘暴露類雌激素作用與仔鼠體重增加的關(guān)系及機(jī)制值得今后進(jìn)一步深入探討,并在人群監(jiān)測中加以重視。2.進(jìn)一步驗證了低劑量鎘暴露胎盤的屏障作用,并且成功建立了低劑量鎘暴露的DIGE差異圖譜,質(zhì)譜分析后得到32個差異蛋白質(zhì)點,共鑒定出17種差異蛋白質(zhì)。結(jié)合蛋白亞細(xì)胞定位分析,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和模體信息,篩選出5種與胎盤屏障作用相關(guān)的候選靶蛋白質(zhì)進(jìn)一步驗證。推測這些差異蛋白可能影響鎘在胎盤的轉(zhuǎn)運,并與鎘暴露導(dǎo)致胎盤氧化應(yīng)激損傷的功能調(diào)控有關(guān)。3.利用Western blot及免疫組化實驗對Abcb4、Abcg2、Hsp90β1、 Hspa5和Phb蛋白進(jìn)行驗證,并觀察這5種蛋白在組織結(jié)構(gòu)中的定位及表達(dá)。結(jié)果表明,Abcb4和Abcg2蛋白在鎘暴露組表達(dá)下降,而且下降趨勢呈現(xiàn)劑量反應(yīng)關(guān)系；Phb在鎘暴露尤其是低劑量鎘暴露組表達(dá)增加,并且在迷路滋養(yǎng)層表達(dá)增多；而Hsp90β1、Hspa5蛋白表達(dá)水平和DIGE結(jié)果不一致。我們推鋇Abcb4和Abcg2蛋白表達(dá)下降可能影響鎘在胎盤的轉(zhuǎn)運,并對子代的發(fā)育產(chǎn)生毒效應(yīng)；Phb蛋白可能由于低劑量鎘暴露對胎盤組織的氧化損傷,產(chǎn)生應(yīng)激性過表達(dá),正向調(diào)控Nrf-2加強(qiáng)抗氧化功能,影響胎盤對鎘的通透及轉(zhuǎn)運。同時Phb表達(dá)升高,抑制鎘與雌激素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄,影響鎘在胎盤的轉(zhuǎn)運,發(fā)揮胎盤的屏障作用。但具體的作用機(jī)制有待于設(shè)計進(jìn)一步的實驗加以驗證和探討。本實驗不僅為低劑量鎘暴露的生殖發(fā)育毒性研究提供了動態(tài)的實驗數(shù)據(jù),而且為探討Abcb4和Abcg2蛋白對鎘暴露胎盤轉(zhuǎn)運的影響提供了線索,為研究Phb蛋白在鎘致胎盤氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)中的分子機(jī)制提供了依據(jù)。
【圖文】：

異無統(tǒng)計學(xué)意義（ｆ＞０．０５）；圍產(chǎn)期結(jié)束后中、高劑量染Zf組雌鼠體重仍低于逡逑對照組，而且部分時段與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（尸＜０．０５）。雌鼠體重逡逑變化趨勢見下圖１－１，表１－５詳細(xì)列出各時段雌鼠平均體重。結(jié)合圖表結(jié)果提示逡逑本試驗福、鉛不同暴露劑量設(shè)定合理，符合本試驗低劑量暴露的研究目的。逡逑３２０邋［邐一－〔Ｄ咖！邐Ｉ逡逑—？Ｃｄ－Ｌ逡逑３００邋－叫／邋；邋＼逡逑Ｉ邐＃邋１＾＾逡逑ｉ邋２６０－邐＾逡逑置邋２４。．逡逑。。產(chǎn)邋＇ｕ逡逑１邋４邋７邋１０邋１３邋１６邋巧邋２２邋巧巧邋３１邋３４邋３７邋４０邋４３邋巧巧邋５８邋R%邋６４邋６７邐７３逡逑染辜時間ｗ）逡逑圖１－１染毒期間雌鼠體堇變化趨勢逡逑Ｆｉｇ．邋１－１邋Ｃｈａｎｇｅｓ邋ｏｆ邋ｂｏｄｙ邋ｗｅｉｇｈｔ邋ｉｎ邋ｐａｒｅｎｔａｌ邋ｆｅｍａｌｅｓ逡逑１４逡逑

鍋和尿鉛水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（尿鍋：巧＝３２．２８０，／＾＜０．００１；尿逡逑鉛：Ｚ＝－２．０５２，戶＝０．０４０）。多重比較提示各染毒組與對照組相比差異均有統(tǒng)計逡逑學(xué)意義（戶＜０．０５），具體數(shù)據(jù)見表１－６和圖１－３，１－４，邋１－５，邋１－６。結(jié)合人群ＧＢＺ邋１７逡逑－２００２《職業(yè)性銅中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》和ＧＢＺ邋３７－２００２《職性慢性鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)》，逡逑動態(tài)監(jiān)測雌鼠體內(nèi)暴露水平，保證低劑量暴露客觀、真實。逡逑表１－６染毒２０ｄ和４４ｄ銅／鉛含量（微克／升）逡逑Ｔａｂｌｅ邋１－６邋Ｃｏｎｔｅｎｔ邋ｏｆ邋Ｃｄ／Ｐｂ邋ｏｎ邋Ｄａｙ邋２０／４４邋ｇａｖａｇｅ邋ｉｎ邋ｐａｒｅｎｔａｌ邋ｆｅｍａｌ巧（｜ｉｇ／Ｌ）逡逑２＾邐Ｗｄ逡逑分組邐顯e邐顯霜邐Ｗｍ邐尿霜逡逑尸５０（b6２５，尸７５）邐b6５０（b6２５，戶７５）邐b6５０（戶２５，，戶７５）邐戶５０（戶２５，戶７５）逡逑Ｅｏｎｔｆｏｌ邐０．３６邐４５．８５邐１．９０邐４７．７４逡逑（ｎ＝ｉ６）邐（０．２３，０．８４）邐（３４．０２，６６．３３）邐（１．１６，２．６８）邐（３５．７５，１１２．０６）逡逑Ｃｄ－Ｌ邐１２．０９＊邐５．４８＊逡逑（ｎ＝１６）邐（１０．４２，１４．５７）邐一邐（４．０３戶祖）邐—逡逑Ｃｄ－Ｍ邐３１．３８＊邐１２．９４＊逡逑（ｎ＝１６）邐口６．７６，３４．３７）邐—邐（８．０５，１４．９０）邐—逡逑Ｃｄ－Ｈ邐６４．１３＊邐１４．４３＊逡逑（ｎ＝１６）邐（５９．５４
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R114

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相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 王華;孕期母體鎘暴露與胎兒生長受限的關(guān)聯(lián)及其機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

2 劉莉莉;低劑量鎘暴露對大鼠生殖發(fā)育毒性及胎盤屏障相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 姬艷麗;生命不同階段鎘暴露對雄性小鼠生殖發(fā)育的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

4 王波;低劑量鎘對肝臟組織遠(yuǎn)期影響的實驗研究[D];吉林大學(xué);2012年

5 李爽;鎘脈沖暴露對大型n灥淖饔肹D];東北師范大學(xué);2014年

6 翟齊嘯;乳酸菌減除鎘危害的作用及機(jī)制研究[D];江南大學(xué);2015年

7 陳曉;鎘致骨毒效應(yīng)及預(yù)后[D];復(fù)旦大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉起飛;飲水鎘暴露對仔鼠學(xué)習(xí)記憶能力影響及其機(jī)制探討[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

2 張?zhí)N蕊;膳食鎘暴露與腎功能損傷的人群流行病學(xué)研究[D];暨南大學(xué);2015年

3 湯柳英;環(huán)境鎘暴露人群尿液中小分子代謝產(chǎn)物表征差異研究[D];暨南大學(xué);2014年

4 傅晗;硒對鎘暴露大鼠肝、睪丸毒性的劑量選擇性保護(hù)作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 王佳月;急性鎘中毒對雄性鵪鶉（Coturnix japonica）生殖毒理影響的初步研究[D];華東師范大學(xué);2007年

6 盧茜;TEF-1δ表達(dá)改變作為新的鎘暴露特異標(biāo)志物的體內(nèi)研究[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2010年

7 賈聞婧;某地區(qū)環(huán)境鎘污染及人體內(nèi)鎘暴露指標(biāo)的研究[D];北京交通大學(xué);2015年

8 王潔;鎘對雌性鵪鶉（Coturnix coturnix japonica）生殖影響的初步研究[D];華東師范大學(xué);2006年

9 李紅;蘭坪鉛鋅礦區(qū)環(huán)境鎘污染及其對兒童生長發(fā)育影響的研究[D];大理學(xué)院;2011年

10 鄒存國;環(huán)境鎘污染區(qū)人群鎘暴露水平與腎損傷間的關(guān)系[D];中國疾病預(yù)防控制中心;2012年

本文編號：2531558