【摘要】：N-亞硝胺類化合物(NNCs)是一類重要的環(huán)境致癌物，其可以誘發(fā)動(dòng)物包括人類在內(nèi)的多種腫瘤。N-亞硝胺類化合物結(jié)構(gòu)類型眾多，致癌活性具有很大差異，且腫瘤發(fā)生部位也具有特異性。N-亞硝胺類化合物結(jié)構(gòu)本身較為穩(wěn)定，但進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞色素P450的代謝活化后，其代謝產(chǎn)物表現(xiàn)出明顯的致癌活性。研究表明，N-亞硝胺的代謝途徑主要是在細(xì)胞色素P450酶的催化下，首先發(fā)生α-羥基化反應(yīng)后生成α-羥基烷基亞硝胺，接著α-羥基烷基亞硝胺分解后的產(chǎn)物與DNA結(jié)合，可以使DNA堿基烷基化，并最終導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。N-亞硝胺代謝過程中的后半部分已經(jīng)得到證實(shí)，而其羥基化反應(yīng)過程則可能是其致癌特異性存在的主要原因。因此，本論文通過量子化學(xué)的方法對N-亞硝胺的羥基化反應(yīng)進(jìn)行了模擬，為N-亞硝胺類化合物致癌性的相關(guān)研究提供理論基礎(chǔ)。 一、在密度泛函理論下，對二甲基亞硝胺(NDMA)在細(xì)胞色素P450催化氧化活性中心Cpd I和Cpd0作用下的α-羥基化反應(yīng)過程代謝機(jī)理進(jìn)行了理論計(jì)算，結(jié)果表明，Cpd I作為催化活性中心具有優(yōu)勢：NDMA的羥基化反應(yīng)過程中簡并的高自旋態(tài)(HS)和低自旋態(tài)(LS)均參與反應(yīng)。反應(yīng)經(jīng)過兩個(gè)特征階段，首先是NDMA中甲基中的H原子與Cpd I中氧原子通過氫鍵作用形成高低自旋態(tài)初始絡(luò)合物，氫原子抽提并轉(zhuǎn)移到Cpd I中與Fe相連的氧原子上，形成PorFe-OH與α-烷基自由基中間體絡(luò)合物。緊接著高自旋態(tài)的中間體絡(luò)合物發(fā)生反彈過程，自由基中間體反彈到羥基上，形成羥基化產(chǎn)物；而低自旋中間體不發(fā)生反彈過程，直接形成羥基化產(chǎn)物。其中，氫原子的抽提過程為此整個(gè)反應(yīng)過程的控速步驟，反應(yīng)能壘為17.56/17.46kcal/mol(HS/LS)，反應(yīng)中沒有呈現(xiàn)明顯的自旋選擇性，與烷烴羥基化反應(yīng)過程類似，符合雙態(tài)反應(yīng)性(TSR)。該結(jié)果給出了NDMA在細(xì)胞色素P450作用下的羥基化反應(yīng)過程機(jī)理，完善了NDMA的體內(nèi)代謝過程，建立了亞硝胺類化合物羥基化反應(yīng)代謝過程的機(jī)理模型，為后續(xù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)提供了有力的理論支持。 二、計(jì)算了甲基乙基亞硝胺(MENA)在細(xì)胞色素P450的兩個(gè)催化氧化活性中心Cpd I和Cpd0作用下的羥基化反應(yīng)過程代謝機(jī)理。結(jié)果表明，在催化甲基乙基亞硝胺代謝過程中，Cpd I顯示出其優(yōu)勢，羥基化反應(yīng)過程中的氫原子抽提過程為控速步驟。比較了順反兩種異構(gòu)體兩側(cè)α-H的羥基化過程，其中順式結(jié)構(gòu)下長鏈端即乙基端C-H鍵的羥基化反應(yīng)過程能壘最低，反應(yīng)最易進(jìn)行。甲基乙基的羥基化反應(yīng)過程中沒有明顯的自旋選擇性，，反應(yīng)符合雙態(tài)反應(yīng)性特征。進(jìn)一步研究了細(xì)胞色素P450的兩個(gè)氧化活性中心Cpd I和Cpd0的催化氧化活性，證明，Cpd I可能是N-亞硝胺在體內(nèi)代謝活化的催化劑。 三、計(jì)算了甲基丁基亞硝胺(MBNA)在細(xì)胞色素P450的催化氧化活性中心Cpd I作用下的羥基化反應(yīng)過程代謝機(jī)理。結(jié)果表明，反應(yīng)過程具有兩個(gè)特這階段，首先是C-H鍵的活化，氫原子從MBNA中α-甲基上轉(zhuǎn)移到鐵卟啉中與Fe原子相連的氧原子上形成ForFe-OH與烷基中間體絡(luò)合物。接著烷基自由基中間體絡(luò)合物反彈到在羥基上形成羥基化產(chǎn)物。氫原子抽提過程是反應(yīng)的限速步驟，反應(yīng)符合雙態(tài)反應(yīng)性。順式結(jié)構(gòu)下長鏈端即丁基側(cè)C-H鍵的羥基化反應(yīng)過程能壘最低，是優(yōu)勢反應(yīng)路徑。 本研究闡明了N-亞硝胺的體內(nèi)羥基化代謝過程機(jī)理，建立了N-亞硝胺化合物的代謝模型，證明Cpd I是N-亞硝胺體內(nèi)代謝的主要催化劑。同時(shí)也得出初步結(jié)論，即對于各種不同類型的亞硝胺的體內(nèi)代謝過程，其長鏈端的C-H鍵羥基化反應(yīng)過程最易進(jìn)行，為后續(xù)相關(guān)研究提供了重要的理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:The N-nitrosamine compound (NNCs) is an important environmental carcinogen that can induce a variety of tumors, including humans. The type of N-nitrosamine compounds has a large structure, and the carcinogenic activity is very different, and the tumor-forming part is also specific. The structure of N-nitrosamine compounds is stable, but after the metabolic activation of cytochrome P450 in the body, its metabolites show significant carcinogenic activity. The research shows that the metabolic pathway of N-nitrosamine is mainly under the catalysis of cytochrome P450 enzyme, firstly, the p-hydroxyalkylnitrosamine is generated after the oxidation-hydroxylation reaction, and the product after the decomposition of the p-hydroxyalkylnitrosamine is combined with the DNA, so that the DNA base can be alkylated, And ultimately results in a tumor production. The latter part of the N-nitrosamine metabolic process has been confirmed, and the hydroxylation reaction process may be the main cause of its carcinogenic specificity. In this paper, the hydroxylation of N-nitrosamine was simulated by quantum chemical method, and the theoretical basis for the study of the carcinogenicity of N-nitrosamine compounds was provided. First, under the theory of density functional, the mechanism of the mechanism of the mechanism of the oxidative-hydroxylation of dimethylnitrosamine (NDMA) under the action of cytochrome P450 in the catalytic oxidation of the active sites of Cpd I and Cpd0 was calculated. The results showed that Cpd I was excellent as the center of catalytic activity. Potential: Both the high spin state (HS) and the low spin state (LS) of the degeneracy in the hydroxylation reaction of NDMA participate in the reaction. the reaction is carried out through two characteristic phases, firstly, the H atom in the methyl in the NDMA and the oxygen atom in the Cpd I form the initial complex of the high-low spin state by the action of hydrogen bonding, the hydrogen atom is extracted and transferred to the oxygen atom which is connected with the Fe in the Cpd I, And the low-spin intermediate does not undergo a rebound process, so that the hydroxylated product is directly formed. And the reaction energy base is 17.56/ 17.46 kcal/ mol (HS/ LS), no obvious spin selectivity is present in the reaction, and the reaction with the hydroxylation of the alkane is similar to that of the alkane hydroxylation reaction (TSR). The mechanism of the hydroxylation reaction of NDMA under the action of cytochrome P450 was given. The mechanism model of the hydroxylation reaction of nitrosamine compounds was established. The hydroxylation reaction process of methyl ethyl nitrosamine (MENA) under the action of Cpd I and Cpd0 in the two catalytic oxidation active sites of cytochrome P450 was calculated. The results show that, in the process of catalyzing the metabolism of methyl ethyl nitrosamine, Cpd I shows its advantages, and the extraction process of hydrogen atom in the process of hydroxylation is the control. the hydroxylation process of the two isomers of cis-H in the cis-structure is compared, wherein the hydroxylation reaction process of the long chain end of the cis structure, namely the ethyl end C-H bond, can be the lowest, and the reaction is the most It is easy to proceed. There is no apparent spin selectivity in the process of hydroxylation of methyl ethyl, and the reaction is in a two-state reaction. The catalytic oxidation activity of Cpd I and Cpd0 in the two oxidative sites of cytochrome P450 was further studied. It was shown that Cpd I might be N-nitrosamine in vivo. The hydroxylation of methylbutyl nitrosamine (MBNA) under the action of Cpd I in the catalytic oxidation of cytochrome P450 was calculated. The results show that the reaction process has two stages, the first is the activation of the C-H bond, the hydrogen atom is transferred from the methyl-methyl group of the MBNA to the oxygen atom which is connected with the Fe atom to form a ForFe-OH and an alkyl group, Interbody complex. The alkyl radical intermediate complex then bounces to form on the hydroxyl group The process of hydrogen atom extraction is the speed-limiting step of the reaction, and the reaction is in line with The reaction of the two-state reaction is the lowest in the process of the hydroxylation of the C-H bond at the long chain end of the cis structure, that is, the butyl-side C-H bond, which is excellent. The mechanism of the hydroxylation of N-nitrosamines in the body of N-nitrosamine was established, and the metabolic model of N-nitrosamine compounds was established. At the same time, a preliminary conclusion is also drawn that the C-H bond of the long chain end is most important for the in vivo metabolic process of various types of nitrosamines, which is provided for the follow-up studies.
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：O623.737;R114

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本文編號：2495904