【摘要】：甲狀腺干擾物(Thyroid disrupting chemicals, TDCs)是指能夠作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸或直接作用于甲狀腺激素受體(Thyroid Hormones Receptor,TR),影響體內(nèi)甲狀腺激素(Thyroid Hormones, THs)代謝及作用的外源性化合物。PCB153是生物和人體組織中含量最高的PCBs同系物,其含量與機(jī)體總PCB負(fù)荷具有很好的相關(guān)性;p,p'-DDE是DDT在環(huán)境和機(jī)體內(nèi)存留時(shí)間最持久、濃度最高的代謝產(chǎn)物,是環(huán)境中DDT長殘留期的標(biāo)志物。PCBs和p,p'-DDE對人和實(shí)驗(yàn)動物甲狀腺功能具有明顯的干擾作用。 本研究以PCB153和p,p'-DDE作為受試物,以新生期SD大鼠作為研究對象,給予不同低劑量的PCB153和p,p'-DDE,建立大鼠暴露模型；本研究主要觀察PCB153和p,p'-DDE單獨(dú)或聯(lián)合染毒對大鼠甲狀腺生長發(fā)育,血清THs的影響,并探討與THs合成、分泌、代謝密切相關(guān)的機(jī)制,旨在為進(jìn)一步研究此類TDCs對甲狀腺系統(tǒng)的毒性作用及其機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。 第一部分、PCB153和p,p'-DDE單獨(dú)及聯(lián)合染毒對大鼠甲狀腺及THs的影響 目的：PCB153和p,p'-DDE單獨(dú)或聯(lián)合染毒對大鼠甲狀腺及THs的影響。 方法：對新生期的仔鼠從出生后第3天至第15天進(jìn)行染毒,隔天一次,共7次。按照1ml/kg體重的劑量,經(jīng)口灌胃進(jìn)行染毒。PCB153單獨(dú)暴露實(shí)驗(yàn)：溶劑對照組,0.025mg/kg PCB153,0.25mg/kg PCB153,2.5mg/kg PCB153。p,p'-DDE單獨(dú)及與PCB153聯(lián)合暴露實(shí)驗(yàn)：溶劑對照組,0.1mg/kg,p'-DDE,1mg/kg,p'-DDE,10mg/kg p'-DDE,0.25mg/kg PCB153+1mg/kg p,p'-DDE,2.5mg/kg PCB153+10mg/kg p,p'-DDE。每次染毒前,稱取動物體重(哺乳期)；染毒結(jié)束后,每周稱取動物體重一次。所有動物處死后分離甲狀腺、大腦、肝等器官,稱重后計(jì)算臟器系數(shù)。采用ELISA試劑盒檢測血清中TT4、FT4、TT3、FT3、TSH、TRH。 Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)、空間探索實(shí)驗(yàn)衡量動物空間學(xué)習(xí)記憶能力。 結(jié)果：與對照組相比,2.5mg/kg PCB153組大鼠定位航行實(shí)驗(yàn)的潛伏期和總路程明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在出生后21天時(shí),與對照組相比：0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組甲狀腺臟器系數(shù),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對照組相比:p,p'-DDE單獨(dú)及與PCB153聯(lián)合組甲狀腺臟器系數(shù)、2.5mg/kg PCB153+10mg/kg p,p'-DDE組肝臟臟器系數(shù)升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。對大鼠出生后21天(PND21)血清甲狀腺激素影響：與對照組相比,0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組大鼠血清TT4、FT3、TT3水平、各染毒組TRH水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對照組相比,各暴露組大鼠血清TT4,FT3(除0.1mg/kg p,p-DDE暴露組)明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在出生后50天時(shí),與對照組相比,各暴露組大鼠血清TT4、TT3、FT4(2.5mg/kg PCB153組)、FT3(0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153)、TSH (0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153)水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對照組相比,各PCB153組大鼠血清TRH水平明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；與對照組相比,大鼠血清TT4(各暴露組)、FT4(10mg/kg p,p'-DDE組)水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與PCB153同劑量單獨(dú)暴露組相比：大鼠血清TT3、FT3水平在0.25mg/kg PCB153+lmg/kg p,p'-DDE、2.5mg/kg PCB153+10mg/kg p,p'-DDE組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。析因分析表明PCB153與p,p'-DDE聯(lián)合對大鼠(PND50)血清FT3水平影響存在交互作用(F=9.49,P0.05)。 結(jié)論：PCB153、p,p'-DDE單獨(dú)和／或聯(lián)合暴露,會對大鼠甲狀腺的生長發(fā)育產(chǎn)生影響。PCB153、p,p'-DDE單獨(dú)和／或聯(lián)合暴露后,大鼠體內(nèi)甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)的遭到破壞。PCB153可能會對大鼠的學(xué)習(xí)、空間記憶能力產(chǎn)生不良影響。 第二部分、PCB153和p,p'-DDE單獨(dú)及聯(lián)合染毒甲狀腺干擾機(jī)制探討 目的：研究探討PCB153和p,p'-DDE單獨(dú)及聯(lián)合染毒對甲狀腺的干擾機(jī)制。 方法：采用ELISA試劑盒檢測血清中NIS、TG、TPO、TTR, ROS、MDA、 GSH-PX、SOD水平。用Real time RT-PCR技術(shù)檢測出生50天后大鼠肝臟組織中TR (TRα1、TRβ1、TRβ2),脫碘酶(D1,D2),肝組織代謝酶(CYP1A1、 CYP2B3、 UGT1A1、UGT1A9)、甲狀腺激素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCT8)、視黃醇類X受體(RXRα)、ERK1/2信號通路(Kras1、KRaf1、 MEK1、ERK1、ERK2)等基因mRNA表達(dá)情況,用Western blot檢測出生50天后大鼠肝臟組織中TRβ1、RXRα、總ERK1/2、磷酸化ERK1/2的蛋白表達(dá)情況。 結(jié)果：21天時(shí),與對照組相比：大鼠血清TPO(各PCB153組)、NIS(0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組)水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。PCB153染毒對大鼠血清TG、TTR水平有性別差異,與對照組同性別相比,雄與雌性大鼠在0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組TG、TTR水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對照組相比,各PCB153染毒組大鼠血清ROS、MDA水平上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組GSH-PX、SOD水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對照組相比,各染毒組大鼠血清ROS(除0.1mg/kg p,p'-DDE暴露組)水平明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。50天時(shí),與對照組相比,大鼠血清TPO水平在各PCB153組,TG水平在10mg/kg p,p'-DDE組明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；PCB153染毒TTR水平影響有性別差異,與對照組同性別相比,雌性大鼠在0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組大鼠血清TTR水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與對照組相比,各PCB153暴露組大鼠血清ROS、MDA水平上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；各PCB153暴露組大鼠血清GSH-PX、SOD水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 與對照組同性別相比：雄性大鼠中,肝臟組織TRα1mRNA表達(dá)水平在各PCB153、10mg/kg p,p'-DDE, TRβ1mRNA表達(dá)水平在各PCB153(除0.25mg/kg PCB153組)、p,p'-DDE組(除1mg/kg p,p'-DDE組),TRβ2mRNA表達(dá)水平在各p,p'-DDE組中及聯(lián)合組明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；雌性大鼠中,TRα1mRNA表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153組、TRβ1mRNA表達(dá)水平在10mg/kg p,p'-DDE中,TRβ2mRNA表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153,各p,p'-DDE(除1mg/kg p,p'-DDE組)組及聯(lián)合組明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)析因分析表明,p,p'-DDE與PCB153聯(lián)合對雄性大鼠(PND50)肝臟組織TRβ1mRNA表達(dá)水平的影響存在交互作用(F=10.00,P0.05)。 與對照組同性別相比,雄性大鼠肝臟組織D1mRNA表達(dá)水平在各PCB153組中、p,p'-DDE單獨(dú)及與PCB153聯(lián)合組中,D2mRNA表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；雌性大鼠肝臟組織,D2mRNA表達(dá)水平在0.25mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153、1mg/kg p,p'-DDE、 lOmg/kg p,p'-DDE、2.5mg/kg PCB153+10mg/kg p,p'-DDE組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 與對照組同性別相比,雄性大鼠肝臟組織CYP1A1mRNA表達(dá)水平在各PCB153組、UGT1A1mRNA表達(dá)水平在各PCB153組、各p,p'-DDE單獨(dú)組,UGT1A9mRNA表達(dá)水平在0.025mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組、各p,p'-DDE組中,CYP2B3mRNA表達(dá)水平在0.025mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153組、各p,p'-DDE單獨(dú)組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。雌性大鼠肝臟,CYP1A1mRNA表達(dá)水平在各p,p'-DDE單獨(dú)組,UGT1A1mRNA表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153組中、UGT1A9mRNA表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153、10mg/kg p,p'-DDE組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。析因分析表明,p,p'-DDE與PCB153聯(lián)合對雄性大鼠(PND50)肝臟組織CYP1A1mRNA表達(dá)水平的影響存在交互作用(F=10.28,P0.05)。 與對照組同性別相比,雄性大鼠肝臟組織MCT8在各PCB153組中、1mg/kg p,p'-DDE、10mg/kg p,p'-DDE組中,RXRα mRNA表達(dá)水平在各PCB153組,10mg/kg p,p'-DDE組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；雌性大鼠肝臟組織,MCT8mRNA表達(dá)水平在10mg/kg p,p'-DDE組中明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),RXRα mRNA表達(dá)水平在各個PCB153組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 與對照組同性別相比,雄性大鼠肝臟組織Kras1mRNA表達(dá)水平在10mg/kg p,p'-DDE組中、Krafl mRNA表達(dá)水平在0.25mg/kg PCB153、10mg/kg p,p'-DDE組,ERK1mRNA表達(dá)水平在10mg/kg p,p'-DDE組,ERK2mRNA表達(dá)水平在0.1mg/kg p,p'-DDE、10mg/kg p,p'-DDE暴露組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；而MEK1mRNA表達(dá)水平在各PCB153暴露組中表達(dá)水平明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),在10mg/kg p,p'-DDE組中表達(dá)水平明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。雌性大鼠肝臟組織Kras1mRNA表達(dá)水平在lmg/kg p,p'-DDE組中,Krafl mRNA表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153組,MEK1mRNA表達(dá)水平在1mg/kg p,p'-DDE組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。析因分析表明,p,p'-DDE與PCB153聯(lián)合對雄性大鼠(PND50)肝臟組織Kraf1、 Kras1、MEK1mRNA表達(dá)水平的影響存在交互作用(F=8.33、6.53、8.19,P0.05)。 與對照組同性別相比,雄性大鼠肝臟組織總ERK1/2蛋白表達(dá)水平在0.025mg/kg PCB153、2.5mg/kg PCB153、10mg/kg p,p'-DDE組中,p-ERK1/2蛋白表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153、10mg/kg p,p'-DDE組中,TRβ1蛋白表達(dá)水平在2.5mg/kg PCB153、01mg/kg p,p'-DDE組中,RXRα蛋白表達(dá)水平在0.25mg/kg PCB153+lmg/kg p,p'-DDE蛋白表達(dá)水平明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。雌性大鼠肝臟組織中RXRa蛋白表達(dá)水平在2.5mg/kgPCB153+10mg/kg p,p'-DDE組中明顯上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 結(jié)論： 1) PCB153單獨(dú)暴露可以抑制TPO、NIS、TG,而p,p'-DDE則對TPO產(chǎn)生抑制作用,對合成THs產(chǎn)生影響。 2) PCB153抑制大鼠體內(nèi)TTR水平,影響大鼠體內(nèi)甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)。 3) PCB153和p,p'-DDE能上調(diào)雄性大鼠MCT8表達(dá)。 4)PCB153和p,p'-DDE能上調(diào)脫碘酶和代謝酶的基因表達(dá),干擾THs代謝。 5) PCB153和p,p'-DDE(?)干擾肝臟TR及核受體RXRα,干擾THs穩(wěn)態(tài)。 6) PCB153和p,p'-DDE能改變機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài),并激活ERK1/2信號通路,調(diào)節(jié)基因表達(dá)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R114

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