【摘要】：塑化劑又被稱為增塑劑,在工業(yè)上被廣泛使用作為高分子材料助劑,是一種與人類的日常生活息息相關(guān)的工業(yè)污染物。在塑料產(chǎn)品的加工中添加這種物質(zhì)可以使產(chǎn)品其柔韌性增強(qiáng),容易加工,可合法應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)用途。鑒于DEHP、DINP等塑化劑并不屬于食品香料原料,此類塑化劑不僅不應(yīng)該被添加在食物中,甚至不允許其應(yīng)用于生產(chǎn)食品的包裝材料。近期流行病學(xué)研究報(bào)道,過(guò)量接觸的塑化劑可以影響機(jī)體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性。由于塑化劑分子結(jié)構(gòu)與體內(nèi)分泌的激素結(jié)構(gòu)相似,因此塑化劑又被稱為“環(huán)境激素”,目前已被世界衛(wèi)生組織收錄為毒性化學(xué)物質(zhì)�！碍h(huán)境激素”系指存在于外界環(huán)境中的可干擾生物體內(nèi)正常穩(wěn)態(tài)平衡的化學(xué)物質(zhì),可以經(jīng)由食物鏈或呼吸系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部,形成假性的激素,傳送假性的化學(xué)訊號(hào),進(jìn)一步影響機(jī)體內(nèi)激素含量與功能,造成內(nèi)分泌失調(diào)。研究指出,塑化劑具有類似雌性激素的作用,可以促使女性性早熟,危害男性生殖能力,長(zhǎng)期大量攝取還可以導(dǎo)致乳腺癌等。由于幼兒的內(nèi)分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)發(fā)育尚未完全,因此DEHP對(duì)幼兒帶來(lái)的毒性會(huì)更加顯著。有文獻(xiàn)報(bào)道,塑化劑同時(shí)也是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的配體,參與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)代謝平衡,參與調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARs)是屬于核激素受體超家族中的一員,與特異性配體結(jié)合后而激活,在不同的物種中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3種亞型,控制多種細(xì)胞內(nèi)的代謝過(guò)程,屬于配體激活型核受體。PPARs與配體結(jié)合后,與視黃醇受體(RXR)結(jié)合,形成PPARγ/RXR異質(zhì)二聚體,特異性識(shí)別DNA上PPAR反應(yīng)元件(PPRE),與該P(yáng)PRE區(qū)域結(jié)合,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)塑化劑DEHP也可以作為PPARs的配體使PPARs活化,進(jìn)一步影響其下游信號(hào)通路中蛋白分子的表達(dá)。目前已有文獻(xiàn)指出塑化劑可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生血糖調(diào)節(jié)紊亂甚至胰島素抵抗,然而其中的機(jī)制尚未有明確解釋。我們假設(shè)DEHP可能通過(guò)PPARs受體而加重胰島素抵抗。本研究通過(guò)對(duì)雄性SD大鼠和正常人類肝細(xì)胞L02接觸不同劑量的DEHP,來(lái)探索塑化劑對(duì)機(jī)體的毒理學(xué)影響以及潛在的機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)將成年雄性SD大鼠分為四組,正常組大鼠采用普通飼料喂養(yǎng),三組DEHP給藥大鼠分為低,中,高三個(gè)劑量組(喂養(yǎng)普通飼料的同時(shí)分別按照0.05,5和500毫克/公斤體重劑量的DEHP進(jìn)行灌胃,每天上午十點(diǎn)準(zhǔn)時(shí)灌胃一次,共計(jì)15周)。L02細(xì)胞被分成6組,正常組與濃度分別為5,10,25,50 100μmol/L DEHP組。相較于正常大鼠,長(zhǎng)期接觸DEHP的大鼠表現(xiàn)出明顯的肝臟組織損傷和肝功能紊亂,一定程度的葡萄糖耐受和胰島素敏感性降低。長(zhǎng)期接觸DEHP的大鼠肝臟組織內(nèi)胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4在肝臟組織內(nèi)的表達(dá)量明顯減少,而過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體PPARγ的表達(dá)量卻明顯升高。我們初步假設(shè)DEHP通過(guò)促進(jìn)PPARγ蛋白的活化,進(jìn)而影響其下游信號(hào)通路,對(duì)肝臟胰島素信號(hào)的正常傳導(dǎo)造成破壞。以L02細(xì)胞代表正常肝臟模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),DEHP抑制肝細(xì)胞內(nèi)胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)的同時(shí)促進(jìn)PPARγ蛋白的表達(dá)。為進(jìn)一步探索其潛在機(jī)制,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)DEHP高濃度組中同時(shí)加PPARγ特異性阻斷劑,GW9662,來(lái)觀察塑化劑的毒性是否受到抑制作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了之前的假設(shè),即塑化劑DEHP誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗的過(guò)程中,PPARγ受體發(fā)揮關(guān)鍵作用。
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【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R114

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

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本文編號(hào)：2418275