【摘要】：塑化劑又被稱為增塑劑,在工業(yè)上被廣泛使用作為高分子材料助劑,是一種與人類的日常生活息息相關的工業(yè)污染物。在塑料產品的加工中添加這種物質可以使產品其柔韌性增強,容易加工,可合法應用于工業(yè)生產用途。鑒于DEHP、DINP等塑化劑并不屬于食品香料原料,此類塑化劑不僅不應該被添加在食物中,甚至不允許其應用于生產食品的包裝材料。近期流行病學研究報道,過量接觸的塑化劑可以影響機體內葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性。由于塑化劑分子結構與體內分泌的激素結構相似,因此塑化劑又被稱為“環(huán)境激素”,目前已被世界衛(wèi)生組織收錄為毒性化學物質�！碍h(huán)境激素”系指存在于外界環(huán)境中的可干擾生物體內正常穩(wěn)態(tài)平衡的化學物質,可以經(jīng)由食物鏈或呼吸系統(tǒng)進入機體內部,形成假性的激素,傳送假性的化學訊號,進一步影響機體內激素含量與功能,造成內分泌失調。研究指出,塑化劑具有類似雌性激素的作用,可以促使女性性早熟,危害男性生殖能力,長期大量攝取還可以導致乳腺癌等。由于幼兒的內分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)發(fā)育尚未完全,因此DEHP對幼兒帶來的毒性會更加顯著。有文獻報道,塑化劑同時也是過氧化物酶體增殖物激活受體的配體,參與調節(jié)機體內代謝平衡,參與調節(jié)機體對胰島素的敏感性。過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPARs)是屬于核激素受體超家族中的一員,與特異性配體結合后而激活,在不同的物種中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3種亞型,控制多種細胞內的代謝過程,屬于配體激活型核受體。PPARs與配體結合后,與視黃醇受體(RXR)結合,形成PPARγ/RXR異質二聚體,特異性識別DNA上PPAR反應元件(PPRE),與該PPRE區(qū)域結合,調節(jié)靶基因的轉錄,產生一系列生物效應。研究發(fā)現(xiàn)塑化劑DEHP也可以作為PPARs的配體使PPARs活化,進一步影響其下游信號通路中蛋白分子的表達。目前已有文獻指出塑化劑可以誘導機體產生血糖調節(jié)紊亂甚至胰島素抵抗,然而其中的機制尚未有明確解釋。我們假設DEHP可能通過PPARs受體而加重胰島素抵抗。本研究通過對雄性SD大鼠和正常人類肝細胞L02接觸不同劑量的DEHP,來探索塑化劑對機體的毒理學影響以及潛在的機制。本實驗將成年雄性SD大鼠分為四組,正常組大鼠采用普通飼料喂養(yǎng),三組DEHP給藥大鼠分為低,中,高三個劑量組(喂養(yǎng)普通飼料的同時分別按照0.05,5和500毫克/公斤體重劑量的DEHP進行灌胃,每天上午十點準時灌胃一次,共計15周)。L02細胞被分成6組,正常組與濃度分別為5,10,25,50 100μmol/L DEHP組。相較于正常大鼠,長期接觸DEHP的大鼠表現(xiàn)出明顯的肝臟組織損傷和肝功能紊亂,一定程度的葡萄糖耐受和胰島素敏感性降低。長期接觸DEHP的大鼠肝臟組織內胰島素受體和葡萄糖轉運蛋白4在肝臟組織內的表達量明顯減少,而過氧化物酶體增殖物激活受體PPARγ的表達量卻明顯升高。我們初步假設DEHP通過促進PPARγ蛋白的活化,進而影響其下游信號通路,對肝臟胰島素信號的正常傳導造成破壞。以L02細胞代表正常肝臟模型進一步研究發(fā)現(xiàn),DEHP抑制肝細胞內胰島素受體和葡萄糖轉運蛋白的表達的同時促進PPARγ蛋白的表達。為進一步探索其潛在機制,在細胞實驗DEHP高濃度組中同時加PPARγ特異性阻斷劑,GW9662,來觀察塑化劑的毒性是否受到抑制作用。該實驗結果進一步證實了之前的假設,即塑化劑DEHP誘導機體產生胰島素抵抗的過程中,PPARγ受體發(fā)揮關鍵作用。
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【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R114

【參考文獻】

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本文編號：2418275