【摘要】：近年來(lái),糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),2013年中國(guó)糖尿病患者為9800多萬(wàn),居全球首位。糖尿病及其并發(fā)癥已嚴(yán)重威脅人類健康。糖蜜是制糖工業(yè)的副產(chǎn)物,甘蔗糖蜜中含有豐富的活性物質(zhì),可預(yù)防和治療多種疾病。本文前期研究發(fā)現(xiàn),以總多酚為主要成分的糖蜜提取物(Extracts of Sugar Molasses,ESM)對(duì)α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、蔗糖酶的活性均有明顯的抑制作用,提示多酚可能是糖蜜發(fā)揮降糖作用的活性成分。故次,本文以ESM為研究對(duì)象,全面系統(tǒng)研究其對(duì)2型糖尿病(The type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠的降血糖、降血脂活性,闡明其發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理,評(píng)價(jià)其延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)展的作用及機(jī)理。主要研究結(jié)果如下:1.考察ESM制備工藝及化學(xué)成分。對(duì)ESM的澄清和提取工藝進(jìn)行優(yōu)化,并對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行初步分析,研究表明ESM中含總多酚17.90%,其中各成分含量為沒食子酸0.09%、綠原酸0.18%、咖啡酸1.16%、阿魏酸1.05%。2.研究ESM對(duì)T2DM大鼠的降血糖活性。以Wistar大鼠建立T2DM模型,研究ESM對(duì)T2DM大鼠的降血糖、降血脂作用。ESM給藥組較模型組大鼠一般生活指標(biāo)有較明顯的改善,三多一少癥狀減輕,體重明顯增加,臟器指數(shù)顯著下降;ESM能顯著降低T2DM大鼠的空腹血糖(FBG),改善糖耐量(OTGG);在中、長(zhǎng)期控糖實(shí)驗(yàn)中,大鼠糖化血清蛋白(GSP)、糖化血紅蛋白(GHb)值變化趨勢(shì)一致,可見,ESM能抑制T2DM大鼠的血糖升高,起到緩慢降糖作用;而OTGG結(jié)果還表明ESM能對(duì)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展起抑制作用。3.研究ESM體內(nèi)外抗氧化應(yīng)激作用及機(jī)理。體外抗氧化實(shí)驗(yàn)表明:ESM對(duì)DPPH、ABTS?+、FRAP等自由基的清除率隨濃度增大而增加,且呈一定量效關(guān)系;體內(nèi)抗氧化實(shí)驗(yàn)中ESM給藥組的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性升高,說(shuō)明ESM可提高T2DM大鼠自身的抗氧化能力,同時(shí)ESM給藥組的一氧化氮合酶(NOS)活性和丙二醛(MDA)含量下降,說(shuō)明ESM在機(jī)體受到外來(lái)?yè)p傷時(shí)可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用,以降低機(jī)體的損傷程度。體內(nèi)外抗氧化應(yīng)激(Reactive oxygen species,ROS)實(shí)驗(yàn)表明ESM有助于延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。4.研究ESM對(duì)T2DM大鼠胰島素抵抗的影響及機(jī)理。ESM給藥組的胰腺臟器指數(shù)較模型組減小,胰腺腫脹程度減輕,表明ESM對(duì)T2DM大鼠的胰腺損傷有改善作用。作用機(jī)制研究表明:ESM給藥組大鼠骨骼肌和肝臟中胰島素受體底物-1(IRS-1)、胰島素受體底物-2(irs-2)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(pparγ)蛋白的表達(dá)量較模型組明顯提高,提示esm可通過(guò)改善t2dm大鼠的胰島素抵抗、糾正脂代謝紊亂以發(fā)揮降低血糖作用,還可通過(guò)改善肌肉、肝臟等靶組織對(duì)胰島素的敏感性而增強(qiáng)胰島素功能,加快胰島信號(hào)傳遞,提高組織中脂聯(lián)素水平的表達(dá)以發(fā)揮降血糖作用。esm還可能通過(guò)活化底物蛋白與其它下游信號(hào)蛋白,觸發(fā)一系列信號(hào)分子,引起細(xì)胞內(nèi)聯(lián)動(dòng)反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮降糖作用。5.研究esm對(duì)t2dm大鼠的降血脂活性及作用機(jī)理。esm明顯改善t2dm大鼠的血脂四項(xiàng),即顯著降低大鼠總膽固醇(tc)、甘油三酯(tg),顯著提高高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)指標(biāo)。肝臟經(jīng)蘇木精-伊紅染色(he)的病理切片顯示:esm給藥組大鼠肝臟增大指數(shù)較模型組減小,腫脹的肝細(xì)胞數(shù)量、增生的纖維組織、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管增生、肝臟脂肪數(shù)量及脂肪滴數(shù)等均明顯減少,此結(jié)果與血脂四項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果吻合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明長(zhǎng)期服用esm對(duì)改善t2dm大鼠高血脂癥狀有一定意義。6.研究esm對(duì)t2dm大鼠糖代謝的影響及作用機(jī)制。esm對(duì)α-葡萄糖苷酶的ic50為4.693mg/ml,對(duì)α-淀粉酶的ic50為4.254mg/ml,且其抑制作用均屬于非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中esm高劑量組大鼠較模型組大鼠的丙酮酸激酶(pk)活性增加,表明機(jī)體對(duì)血糖的分解利用增加。同時(shí)esm給藥組能夠顯著提高t2dm大鼠肌肉和肝臟組織中的糖元含量,特別是肝糖元含量增加尤為明顯,表明機(jī)體對(duì)血糖的貯存利用增加,這與esm降低大鼠血糖可能存在有一定關(guān)系。對(duì)糖代謝蛋白表達(dá)量的研究表明:與模型組對(duì)比,esm給藥組降低大鼠骨骼肌和肝臟中糖原合成酶激酶-3β(gsk-3β)蛋白的表達(dá)量,提示esm的降血糖作用與提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用有關(guān);而esm給藥組顯著提高大鼠骨骼肌和肝臟中ampkα蛋白的表達(dá)量,提示esm的降血糖作用還與改善機(jī)體組織的能量代謝有關(guān)。7.研究esm對(duì)t2dm大鼠糖尿病并發(fā)癥的影響及作用機(jī)制。esm高、低劑量組可以不同程度降低大鼠血漿中血漿內(nèi)皮素-1(et-1)的濃度,表明esm可能是降低了大鼠的胰島素抵抗(insulinresistance,ir)作用,從而改善其引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,這也預(yù)示著esm對(duì)糖尿病腎病(diabeticnephropathy,dn)的發(fā)展有一定抑制作用。而esm降低大鼠的血管緊張素-2(ang-2)水平,表明esm能抑制由ang-2引起的壓力增高,進(jìn)而改善腎小球高濾過(guò)、高灌注、高壓等癥狀,以延緩腎臟疾病的發(fā)展。經(jīng)esm干預(yù)后,大鼠血漿中血栓素b2(txb2)降低,6-酮前列腺素(6-keto-pgf1a)升高,t/p值降低,表明esm對(duì)t2dm大鼠的血管內(nèi)皮具有一定的保護(hù)作用,對(duì)糖尿病合并血管病變具有預(yù)防作用。ESM給藥組降低大鼠血漿中肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)濃度,結(jié)合腎臟HE病理切片結(jié)果可知,ESM可以對(duì)糖尿病腎病的發(fā)展起到一定的抑制作用,進(jìn)而延緩腎臟的功能性、器質(zhì)性病變。
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【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R151

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2404504