【摘要】：矽肺(silicosis)是在生產(chǎn)過程中長期吸入含有游離二氧化硅的粉塵,引起的一種以肺組織彌漫性纖維化為主的全身性疾病,一直是我國影響面最廣泛、危害最嚴(yán)重的職業(yè)病之一。研究表明,矽塵進(jìn)入機(jī)體后可激活巨噬細(xì)胞,使其分泌大量促炎和促纖維化因子,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生,促使成纖維細(xì)胞過度增殖,分泌包含膠原蛋白、層粘連蛋白和纖粘蛋白在內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì),最終導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生。近年來發(fā)現(xiàn)矽塵能損傷肺泡上皮細(xì)胞,引起上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。矽肺病因明確,但發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今仍未完全揭示其確切的分子機(jī)制,制約了治療上的突破。因此,探明矽肺病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制是解決矽肺治療難題的重要基礎(chǔ)。大量關(guān)于哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄組研究已經(jīng)揭示數(shù)以萬計(jì)的序列被轉(zhuǎn)錄為轉(zhuǎn)錄本(大約占87.3%)。然而,僅有不到3%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是編碼蛋白質(zhì)的,大多數(shù)轉(zhuǎn)錄本并沒有翻譯為蛋白質(zhì),它們?cè)赗NA水平上行使各自的生物學(xué)作用,在發(fā)育和基因表達(dá)中發(fā)揮著復(fù)雜精確的調(diào)控功能,稱之為非編碼RNA(ncRNA),包括 microRNA、lncRNA、siRNA、piRNA、snoRNA 等。microRNA(miRNA)主要與靶基因 mRNA3'非翻譯區(qū)(3'-UTR)的 miRNA反應(yīng)元件(MREs)通過堿基序列互補(bǔ)特異性結(jié)合,抑制靶基因蛋白質(zhì)翻譯或促進(jìn)其降解,從而調(diào)控靶基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)不少的miRNAs通過作用多個(gè)靶基因、影響多條信號(hào)通路調(diào)控肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。但有關(guān)miRNAs調(diào)控矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的研究報(bào)道還比較少。我們前期miRNA芯片篩檢發(fā)現(xiàn)miR-489在小鼠矽肺模型不同時(shí)間點(diǎn)的肺組織中表達(dá)均降低,在進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt,本身并不編碼蛋白,能在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs可調(diào)控心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和器官纖維化等疾病的發(fā)生發(fā)展過程。目前,lncRNAs調(diào)控肺纖維化的研究報(bào)道還較少,且主要集中于博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。在矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化發(fā)生發(fā)展中,lncRNAs是否也發(fā)揮重要的調(diào)控作用,還有待深入研究。文獻(xiàn)報(bào)道在心肌肥厚疾病的病理過程中,lncRNA CHRF可調(diào)控miR-489 水平。因此,本研究將探討miR-489在矽塵誘導(dǎo)肺纖維化中的作用及潛在分子機(jī)制,在此基礎(chǔ)上將深入研究lncRNA CHRF是否也可以調(diào)控miR-489的表達(dá),從而影響矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的進(jìn)程,并闡明其潛在的調(diào)控機(jī)制。目的在整體動(dòng)物水平通過上調(diào)小鼠體內(nèi)miR-489表達(dá),明確miR-489對(duì)矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的影響;在細(xì)胞水平構(gòu)建矽塵誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞模型和TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞模型來探討lncRNA CHRF、miR-489、炎癥信號(hào)通路重要分子MyD88及TGF-β信號(hào)通路重要分子Smad3之間的調(diào)控關(guān)系,最終闡明lncRNA CHRF吸附miR-489調(diào)控炎癥和纖維化兩條信號(hào)通路影響矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化,為矽肺病新的治療靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。方法構(gòu)建矽塵誘導(dǎo)小鼠肺纖維化模型,qRT-PCR方法檢測(cè)染塵后7、14和28天小鼠肺組織中miR-489 水平。尾靜脈注射miR-489模擬物(agomir)干預(yù)矽塵誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化,分析肺組織病理改變,Western Blot方法檢測(cè)肺組織炎癥和纖維化標(biāo)志物水平。采用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證miR-489與靶基因MyD88和Smad3的結(jié)合。采用矽塵處理巨噬細(xì)胞(RAW264.7、THP-1)及TGF-β1處理成纖維細(xì)胞(NIH/3T3、MRC-5)后觀察 miR-489、MyD88、Smad3、p-Smad3、炎癥和纖維化標(biāo)志物的表達(dá)水平。采用miR-489 mimic、靶基因siRNA分別轉(zhuǎn)染或miR-489 mimic與靶基因過表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染矽塵處理巨噬細(xì)胞及TGF-β1處理成纖維細(xì)胞,觀察miR-489對(duì)MyD88和Smad3的調(diào)控作用。采用熒光原位雜交(FISH)實(shí)驗(yàn)觀察lncRNACHRF在巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的定位,并且運(yùn)用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和RNA pull down實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證lncRNA CHRF與miR-489的結(jié)合。采用lncRNA CHRF過表達(dá)質(zhì)粒及其siRNA分別轉(zhuǎn)染、lncRNA CHRF過表達(dá)質(zhì)粒與靶基因siRNA共轉(zhuǎn)染、miR-489 mimic與lncRNA CHRF過表達(dá)質(zhì)粒/siRNA共轉(zhuǎn)染到矽塵處理的巨噬細(xì)胞及TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞中,觀察lncRNA CHRF吸附miR-489調(diào)控MyD88和Smad3對(duì)矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的影響。結(jié)果1.miR-489可減輕矽塵誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化基于前期芯片結(jié)果,我們選擇了 miR-489進(jìn)行深入研究,首先在后續(xù)構(gòu)建的矽塵誘導(dǎo)肺纖維化模型中驗(yàn)證,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠肺組織中miR-489的表達(dá)在矽塵處理后7、14和28天均出現(xiàn)顯著降低。因此,我們認(rèn)為上調(diào)miR-489可以減輕矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化,并采用miR-489模擬物(agornir)來上調(diào)矽塵誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)miR-489水平。28天病理切片的HE染色及纖維化評(píng)分結(jié)果均顯示上調(diào)小鼠體內(nèi)miR-489表達(dá)后,矽塵誘導(dǎo)肺纖維化損傷的嚴(yán)重程度和分布范圍均明顯減輕。同時(shí),Western Blot方法檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)上調(diào)miR-489后可使小鼠肺組織中間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物α-SMA和Vimentin蛋白水平降低,而上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin的蛋白水平得到一定程度恢復(fù)。以上結(jié)果明確了在整體動(dòng)物水平上調(diào)miR-489可減輕矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化。2.miR-489靶向MyD88抑制矽塵誘導(dǎo)肺纖維化初期的炎癥反應(yīng)在明確miR-489可減輕矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的基礎(chǔ)上,我們通過生物信息學(xué)預(yù)測(cè)方法尋找miR-489的靶基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Toll樣受體炎癥信號(hào)通路的關(guān)鍵分子MyD88可能是miR-489的靶基因。隨后我們用雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)miR-489可降低MyD88野生型熒光素酶活性,對(duì)突變型沒有影響,這提示miR-489可能通過靶向MyD88抑制矽塵誘導(dǎo)肺纖維化初期的炎癥反應(yīng)�？紤]到IL-1β是MyD88下游的關(guān)鍵促炎因子以及巨噬細(xì)胞受到矽塵刺激后可釋放促纖維化因子TGF-β1,我們認(rèn)為MyD88表達(dá)增加后可促進(jìn)IL-1β水平升高,激活炎癥反應(yīng),進(jìn)而直接或間接促進(jìn)TGF-β1的釋放。因此,我們同時(shí)觀察了矽塵誘導(dǎo)肺纖維化小鼠肺組織中MyD88、IL-1β和TGF-β1的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些分子的蛋白表達(dá)均增加,并且上調(diào)矽塵誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)miR-489水平可明顯抑制MyD88、IL-1β和TGF-β1的表達(dá)。然后我們用矽塵處理巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)miR-489水平隨著矽塵處理濃度的增加逐漸降低,而上調(diào)矽塵處理巨噬細(xì)胞中miR-489水平后可抑制MyD88、IL-1β和TGF-β1的表達(dá),并且在矽塵處理的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)敲低MyD88后IL-1β和TGF-β1蛋白表達(dá)也隨之降低。最后在巨噬細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染miR-489模擬物和MyD88過表達(dá)質(zhì)粒發(fā)現(xiàn)MyD88可逆轉(zhuǎn)miR-489對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用。因此,我們最終闡明了 miR-489可通過靶向MyD88抑制矽塵誘導(dǎo)肺纖維化初期的炎癥反應(yīng)。3.miR-489靶向Smad3抑制矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化進(jìn)程在運(yùn)用生物信息學(xué)方法尋找miR-489靶基因的過程中,我們發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)通路的關(guān)鍵分子Smad3也可能是miR-489的潛在靶基因。因此,我們進(jìn)行了雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-489可降低成纖維細(xì)胞中Smad3野生型熒光素酶活性,對(duì)突變型沒有影響,提示miR-489可能通過靶向Smad3抑制矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化進(jìn)程。接著我們先觀察到矽塵誘導(dǎo)肺纖維化小鼠肺組織中總Smad3和p-Smad3蛋白表達(dá)增加,上調(diào)矽塵誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)miR-489水平可明顯抑制總Smad3和p-Smad3的表達(dá)。隨后,我們?cè)赥GF-β1處理的成纖維細(xì)胞中也觀察到miR-489表達(dá)降低,而總Smad3、p-Smad3蛋白表達(dá)增加,并且纖維化標(biāo)志物α-SMA和Vimentin蛋白表達(dá)也增加。而在TGF-β1處理成纖維細(xì)胞中上調(diào)miR-489可明顯抑制總Smad3和p-Smad3水平,同時(shí)也降低α-SMA和Vimentin的表達(dá),并且在TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)敲低Smad3后可抑制α-SMA和Vimentin的蛋白表達(dá)。最后在成纖維細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染miR-489模擬物和Smad3過表達(dá)質(zhì)粒發(fā)現(xiàn)Smad3可逆轉(zhuǎn)miR-489對(duì)纖維化反應(yīng)的抑制作用,最終我們闡明了 miR-489可通過靶向Smad3抑制矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化。綜合分析,表明miR-489可影響矽塵誘導(dǎo)肺纖維化初期的炎癥反應(yīng)和后續(xù)的纖維化進(jìn)程,miR-489是矽塵誘導(dǎo)肺纖維化重要的負(fù)調(diào)控者。4.IncRNA CHHRF可負(fù)調(diào)控miR-489的表達(dá)水平隨著lncRNAs調(diào)控miRNAs的研究逐漸深入,我們?cè)跈z索miR-489文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)在心肌肥厚疾病的病理過程中,lncRNA CHRF可調(diào)控miR-489的表達(dá)。為了探討在矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化中,lncRNA CHRF是否對(duì)miR-489也發(fā)揮類似作用,我們首先檢測(cè)了 lncRNA CHRF的表達(dá)水平,結(jié)果在矽塵誘導(dǎo)小鼠肺纖維化組織、矽塵處理的巨噬細(xì)胞以及TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞中均觀察到lncRNA CHRF的表達(dá)明顯升高,提示在矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化中l(wèi)ncRNA CHRF可能發(fā)揮重要作用。隨后我們采用FISH實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)lncRNA CHRF在巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有分布,并且雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)及RNApull down實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了 lncRNA CHRF與miR-489的直接結(jié)合,表明lncRNA CHRF可以吸附miR-489。為進(jìn)一步觀察lncRNA CHRF對(duì)miR-489表達(dá)水平的影響,我們?cè)诰奘杉?xì)胞和成纖維細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染miR-489 mimic和lncRNA CHRF過表達(dá)質(zhì)粒/siRNA,結(jié)果觀察到轉(zhuǎn)染lncRNA CHRF過表達(dá)質(zhì)�？赡孓D(zhuǎn)mimic引起的miR-489水平升高,而轉(zhuǎn)染lncRNA CHRF siRNA可進(jìn)一步促進(jìn)mimic引起的miR-489水平增加。這些結(jié)果提示在矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化中,lncRNA CHRF可通過吸附miR-489負(fù)調(diào)控其表達(dá)水平。5.IncRNA CHRF通過吸附miR-489促進(jìn)矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化觀察到lncRNA CHRF負(fù)調(diào)控miR-489表達(dá)水平后,我們進(jìn)一步探討lncRNA CHRF在矽塵誘導(dǎo)肺纖維化中的功能作用。我們首先觀察到在矽塵處理巨噬細(xì)胞和TGF-β1處理成纖維細(xì)胞中過表達(dá)lncRNA CHRF可引起MyD88、Smad3、p-Smad3及炎癥和纖維化標(biāo)志物的蛋白表達(dá)增加,并且敲低MyD88和Smad3可阻斷l(xiāng)ncRNA CHRF過表達(dá)引起的這些效應(yīng),表明MyD88和Smad3是lncRNA CHRF發(fā)揮作用的下游分子。更進(jìn)一步在矽塵處理巨噬細(xì)胞和TGF-β1處理成纖維細(xì)胞中敲低lncRNA CHRF可抑制MyD88、Smad3、p-Smad3及炎癥和纖維化標(biāo)志物的蛋白表達(dá),這些結(jié)果表明lncRNACHRF可調(diào)控MyD88和Smad3,進(jìn)而促進(jìn)矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化。隨后為了觀察lncRNA CHRF是否通過吸附miR-489而調(diào)控MyD88和Smad3,我們采用miR-489 mimic與lncRNA CHRF過表達(dá)質(zhì)粒/siRNA共轉(zhuǎn)染的方法,結(jié)果觀察到在矽塵處理巨噬細(xì)胞和TGF-β1處理成纖維細(xì)胞中,過表達(dá)lncRNA CHRF可抵消miR-489對(duì)MyD88和Smad3的抑制作用,從而增加 IL-1β、TGF-β1、α-SMA 和 Vimentin 表達(dá),而敲低 lncRNA CHRF 可加強(qiáng)miR-489對(duì)MyD88和Smad3的抑制作用,從而降低IL-1β、TGF-β1、α-SMA和Vimentin的表達(dá)。綜合分析,這些結(jié)果表明lncRNA CHRF可通過吸附miR-489調(diào)控MyD88和Smad3促進(jìn)矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化。結(jié)論本研究在整體動(dòng)物和細(xì)胞水平上明確了 miR-489可減輕矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn):(1)miR-489主要通過調(diào)控炎癥通路重要分子MyD88和TGF-β通路重要分子Smad3來減輕矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化;(2)lncRNA CHRF可吸附miR-489,解除其對(duì)靶基因MyD88和Smad3的抑制作用,進(jìn)而激活炎癥和纖維化信號(hào)通路,表明 lncRNA CHRF-miR-489-MyD88 和 lncRNA CHRF-miR-489-Smad3信號(hào)軸在矽塵誘導(dǎo)肺纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R135.2

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊力,韓巖,李薈元,郭樹忠,舒茂國,湯蘇陽,張琳西;SMAD3在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的表達(dá)與分布[J];中國美容醫(yī)學(xué);2003年01期

2 劉宏旭;李玉;趙成海;劉洋;張其剛;叢巍;蘭心剛;許順;韓立波;張林;;轉(zhuǎn)化生長因子β1與Smad3信號(hào)傳導(dǎo)在肺移植術(shù)后閉塞性細(xì)支氣管炎中的作用[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2007年29期

3 唐輝;梁晚益;劉旭盛;李金璽;黃躍生;;基于Smad3的抗瘢痕增生藥物高通量篩選體系的構(gòu)建及效果評(píng)價(jià)[J];中國美容醫(yī)學(xué);2006年05期

4 李戰(zhàn);農(nóng)曉琳;李佳荃;樸智;唐黎黎;;青蒿琥酯抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞Smad3表達(dá)的研究[J];中國美容醫(yī)學(xué);2014年04期

5 吳娟娟,王丹茹,陸峻泓,劉偉,劉德莉,曹誼林,張滌生;反義Smad3腺病毒表達(dá)載體的構(gòu)建及體外表達(dá)[J];上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2004年08期

6 包柳郁,牛忠英,陳健,何文喜,臧曉霞;人牙胚發(fā)育過程中Smad3的表達(dá)變化及其意義[J];牙體牙髓牙周病學(xué)雜志;2001年04期

7 劉瑞霞;郭兵;肖瑛;石明雋;王圓圓;桂華珍;張國忠;;磷酸化Smad3對(duì)糖尿病大鼠腎組織SnoN表達(dá)的影響[J];中國老年學(xué)雜志;2011年08期

8 劉欣;張曉敏;董蕾;;轉(zhuǎn)化生長因子-β1、Smad3、結(jié)締組織生長因子在慢性萎縮性胃炎中的表達(dá)及意義[J];山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2012年08期

9 楊力,柴玉波,李薈元,郭樹忠,韓巖,湯蘇陽,張琳西,舒茂國;轉(zhuǎn)化生長因子-β_1影響瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞Smad3和Smad7 mRNA表達(dá)的調(diào)控機(jī)制(英文)[J];中國臨床康復(fù);2003年17期

10 萬海峰,毛春明,王友亮,孫巖松,譚曉紅,姚俊巖,楊曉;骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)Smad3突變基因的克隆及其初步的功能分析[J];生物技術(shù)通訊;2004年03期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 慕容;鮑華燕;花芳;胡卓偉;;TRB3與Smad3相互作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[A];2011醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿論壇第十二屆全國腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

2 王聰捷;劉偉麗;宋曉東;李有杰;王曉芝;謝書陽;呂長俊;;紫杉醇對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的調(diào)節(jié)及其抗纖維化作用研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

3 高中玉;汪滋民;林子豪;江華;袁相斌;趙耀忠;史毅;金由辛;;人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞Smad3特異siRNA制備和活性鑒定[A];第四屆華東六省一市整形外科學(xué)術(shù)會(huì)議暨2007年浙江省整形、美容學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2007年

4 劉成;趙俊芳;劉成海;胡義揚(yáng);徐列明;劉平;;丹參酸乙對(duì)TGF—β1刺激肝星狀細(xì)胞胞內(nèi)Smad3蛋白表達(dá)的影響[A];第十二次全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2003年

5 董雪松;劉志;;特異性shRNA抑制小鼠L929成纖維細(xì)胞Smad3基因表達(dá)的試驗(yàn)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第十六次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

6 涂亞庭;黃巍;方險(xiǎn)峰;楊凌云;陶娟;林能興;陳宏翔;李延;楊井;李艷秋;黃長征;;內(nèi)皮素對(duì)惡性黑素瘤A375細(xì)胞TGF-β1及磷酸化Smad3蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)[A];2009全國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

7 孫巖松;呂雅歆;時(shí)彥勝;戰(zhàn)大偉;張愛蘭;楊曉;;Smad3基因剔除小鼠的基因型鑒定與遺傳穩(wěn)定性研究[A];中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)第五屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2000年

8 李偉;王惠強(qiáng);邢金春;;前列腺癌中Smad3與PKB的蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)前列腺癌生物學(xué)行為[A];第十五屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

9 趙秋;;纖維化胰腺組織中TGF-β1、Smad3、Smad7的表達(dá)及意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國消化病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編（上冊(cè)）[C];2007年

10 李偉;王惠強(qiáng);邢金春;;Smad3通過與catenin的相互作用介導(dǎo)前列腺癌中[A];第十五屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前8條

1 李猛;miR29c-TGF β1/Smad3在實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦積水相互作用的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 劉銘山;從TGF-β1、Smad3角度探討補(bǔ)腎化瘀方治療宮腔粘連術(shù)后的機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

3 吳秋云;lncRNA CHRF吸附miR-489調(diào)控MyD88和Smad3影響矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

4 果磊;RNAi沉默Smad3對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞功能的影響[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

5 李錚;電針背三針對(duì)哮喘大鼠氣道重塑模型TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的調(diào)控[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2014年

6 王靜;CDC25A和TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在食管癌中的表達(dá)及其在青蒿琥酯抗食管癌中的作用機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

7 關(guān)薇;TGFβ信號(hào)通路下游分子Smad3和Smad4相互作用網(wǎng)絡(luò)研究及功能初探[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2007年

8 桂婷;Trps1通過TGF-β/Smad3信號(hào)通路控制腎臟以及輸尿管芽分化和發(fā)育機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王潔;單眼形覺剝奪對(duì)豚鼠視網(wǎng)膜中Smad3信號(hào)蛋白表達(dá)的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

2 趙欣欣;天灸療法防治兒童哮喘的療效觀察及其對(duì)TGF-β1和Smad3表達(dá)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

3 張響;丹貝益肺方對(duì)肺纖維化大鼠肺組織中Smad3、ET-1表達(dá)的影響[D];黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院;2015年

4 楊伊雅;組蛋白乙�；敢种苿┩ㄟ^阻斷TGF-β1/Smad3通路逆轉(zhuǎn)腹膜間皮細(xì)胞的上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[D];南華大學(xué);2016年

5 趙丹丹;左卡尼汀對(duì)心肌肥厚大鼠TGF-β1/Smad3信號(hào)通路和心肌能量代謝的影響[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2016年

6 李輝;MEBT/MEBO治療糖尿病足潰瘍的臨床觀察及基于TGF-β1、Smad3信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制研究[D];廣西中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 朱震;Smad3磷酸化對(duì)肺缺血再灌注損傷凋亡影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

8 焦嬌;RNA干擾沉默Smad3對(duì)人肺成纖維細(xì)胞Ⅰ型膠原產(chǎn)生的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2013年

9 金興;TGF-β1對(duì)正常人骨髓成纖維細(xì)胞增殖及Smad3、Smad7 mRNA表達(dá)的影響[D];浙江大學(xué);2005年

10 朱兆華;TGF-β1和Smad3在退變性腰椎滑脫癥患者椎間盤中的表達(dá)及其相關(guān)因素分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

，

本文編號(hào)：2326628