【摘要】：目的：赭曲霉毒素A（OchratoxinA, OTA）是由曲霉菌屬和青霉菌屬的某些菌株產(chǎn)生的一種真菌毒素，其污染非常普遍，在糧食作物和食品中存在非常廣泛。OTA的主要毒性作用器官是腎臟，OTA可能是巴爾干地方性腎病的主要致病原，1993年國(guó)際癌癥研究中心IARC將OTA列為“可能的人類(lèi)致癌物”。除外腎毒性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)OTA具有免疫毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性、致突變性、致畸性和致癌性等生物效應(yīng)。長(zhǎng)期食用OTA污染的飼料，可以誘發(fā)F344/N大鼠出現(xiàn)前胃上皮細(xì)胞增生和乳腺纖維腺瘤。由于在食物中分布的廣泛性，人類(lèi)很容易長(zhǎng)期暴露于OTA的毒性環(huán)境中。 研究表明一些真菌毒素的早期毒性作用是通過(guò)引起凋亡、增殖抑制或者周期阻滯，比如脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、玉米赤霉烯酮及煙曲霉毒素B1。我們實(shí)驗(yàn)室前期研究工作發(fā)現(xiàn)，OTA通過(guò)下調(diào)人胃黏膜上皮細(xì)胞周期調(diào)控關(guān)鍵蛋白（Cdc25C、Cdc2和CyclinB1）的表達(dá)引起細(xì)胞G2期阻滯，提示OTA可通過(guò)G2期阻滯來(lái)發(fā)揮其部分毒性作用，在中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞（V79）及非洲綠猴腎臟細(xì)胞（CV-1）中，OTA也通過(guò)導(dǎo)致G2期阻滯來(lái)發(fā)揮其毒性作用。 絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）級(jí)聯(lián)是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，參與細(xì)胞的各種生理及病理活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖、分化和凋亡。MAPKs家族最主要的成員為ERK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）通路，JNK/SAPK（c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激活化蛋白激酶）通路和p38MAPK通路。研究表明在各種刺激因素的作用下，細(xì)胞可以通過(guò)激活或抑制MAPK信號(hào)通路而啟動(dòng)細(xì)胞G2期檢測(cè)點(diǎn)，使細(xì)胞發(fā)生G2期阻滯。Yang等人發(fā)現(xiàn)脫氧雪腐鐮刀菌烯醇介導(dǎo)的G2/M阻滯是通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路增強(qiáng)p_21水平實(shí)現(xiàn)的。然而，目前有關(guān)OTA誘導(dǎo)人胃黏膜上皮細(xì)胞G2阻滯的相關(guān)分子機(jī)制尚不明了。 鑒于MAPK信號(hào)通路在細(xì)胞周期中的重要作用，我們提出這樣的假設(shè)，即MAPK信號(hào)通路可能參與OTA誘導(dǎo)的人胃黏膜上皮細(xì)胞G2期阻滯。為驗(yàn)證本假設(shè)，本實(shí)驗(yàn)將觀察JNK、ERK和p38MAPK信號(hào)通路在OTA誘導(dǎo)的G2期阻滯中的作用，以期揭示OTA誘導(dǎo)體外人胃黏膜上皮細(xì)胞G2期阻滯的可能分子機(jī)制。 方法： 1細(xì)胞培養(yǎng)與處理 正常人胃黏膜上皮細(xì)胞（GES-1）培養(yǎng)于含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100U/ml鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中，37℃、5%CO2培養(yǎng)，細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)。 選擇對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞（傳代后24h）隨機(jī)分為溶劑對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組給予OTA，使其終濃度分別為5、10、20μM，溶劑對(duì)照組給予終濃度為0.08%的甲醇（每組設(shè)平行樣本3個(gè)），繼續(xù)培養(yǎng)24h收集細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。 2阻斷劑處理 對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期GES-1細(xì)胞，分別給予10μM SB203580（p38的阻斷劑或者10μM PD98059（ERK的阻斷劑）預(yù)處理30min。實(shí)驗(yàn)分為4組，即溶劑對(duì)照組、阻斷劑組、OTA處理組和阻斷劑+OTA處理組。細(xì)胞處理24h后收集細(xì)胞檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。 3siRNA轉(zhuǎn)染 分別用100pmol ERK和p38特異性siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞，再加入20μMOTA繼續(xù)培養(yǎng)24h收集細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。同時(shí)轉(zhuǎn)染Negtive controlsiRNA（NC siRNA）作為陰性對(duì)照。檢測(cè)ERK和p38基因被干擾后對(duì)OTA誘導(dǎo)的G2期阻滯的影響。 4流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期（FCM）OTA作用24h后，分別收集各組細(xì)胞，PBS洗滌，離心收集細(xì)胞，用70%冰乙醇固定檢測(cè)細(xì)胞周期分布情況。 5蛋白免疫印跡（Western blot） OTA處理GES-1細(xì)胞24h后，提取細(xì)胞總蛋白，用蛋白免疫印跡方法，檢測(cè)OTA處理后人胃黏膜上皮細(xì)胞GES-1中JNK/磷酸化型JNK、ERK/磷酸化型ERK和p_38/磷酸化型p38以及G2期調(diào)控蛋白的表達(dá)情況。 6免疫共沉淀（IP） 提取細(xì)胞總蛋白，120μg各組蛋白加入1μg CyclinB1抗體4℃搖床過(guò)夜，進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)Cdc2-CyclinB1復(fù)合物的形成情況 7統(tǒng)計(jì) 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行相關(guān)分析與單因素方差分析（analysis ofvariance, ANOVA），數(shù)據(jù)用x±s表示，檢驗(yàn)以P0.05為差異有顯著性意義。 結(jié)果： 1OTA對(duì)體外培養(yǎng)GES-1細(xì)胞JNK、ERK和p38信號(hào)通路的影響 1.1OTA使GES-1細(xì)胞內(nèi)的ERK和p38磷酸化水平升高，對(duì)JNK無(wú)影響 Western blot結(jié)果顯示，OTA5、10和20μM處理24h后，p38和ERK磷酸化水平明顯高于溶劑對(duì)照組（P0.05），而JNK磷酸化蛋白相對(duì)表達(dá)量與溶劑對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P0.05）。同時(shí)，各OTA處理組細(xì)胞內(nèi)非磷酸化p_38、ERK和JNK蛋白水平均未發(fā)生明顯變化（P0.05）。 1.2ERK和p38阻斷劑可對(duì)抗OTA引起的ERK和p38磷酸化水平的升高 結(jié)果顯示，與OTA20μM處理組相比，ERK的磷酸化水平在PD98059+OTA組明顯降低（P0.05）。同樣的，SB203580預(yù)處理也逆轉(zhuǎn)了OTA引起的p38磷酸化水平的升高（P0.05）。 以上結(jié)果表明，OTA處理可以激活GES-1細(xì)胞內(nèi)的p38和ERK信號(hào)通路，而對(duì)JNK通路并未造成影響。 2阻斷ERK信號(hào)通路對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯的影響 2.1ERK特異性阻斷劑（PD98059）預(yù)處理對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯的影響 FCM結(jié)果顯示，PD98059預(yù)處理+OTA20μM組G0/G1期細(xì)胞比例較20μM OTA單獨(dú)處理組明顯增加，G2/M期細(xì)胞比例則顯著降低（P0.05）。表明PD98059可以部分逆轉(zhuǎn)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2阻滯。 2.2ERK siRNA干擾對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯的影響 FCM研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NC siRNA處理組與溶劑對(duì)照組細(xì)胞周期分布無(wú)明顯差異（P0.05）。ERK siRNA轉(zhuǎn)染則可以顯著逆轉(zhuǎn)OTA對(duì)GES-1細(xì)胞周期的影響，即顯著了升高G0/G1期細(xì)胞比例，降低了G2/M期細(xì)胞的比例（P0.05）。表明ERK siRNA轉(zhuǎn)染可部分逆轉(zhuǎn)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯。 上述結(jié)果表明ERK信號(hào)通路參與OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯。 3阻斷p38信號(hào)通路對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯的影響 3.1p38特異性阻斷劑（SB203580）預(yù)處理對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯的影響 FCM結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SB203580預(yù)處理對(duì)細(xì)胞周期的影響類(lèi)似于PD98059，即與OTA20μM處理組相比，SB203580預(yù)處理降低了GES-1細(xì)胞的G2/M期細(xì)胞比例（P0.05）。表明SB203580可以部分逆轉(zhuǎn)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2阻滯。 3.2p38siRNA干擾對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯的影響 FCM研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NC siRNA處理組細(xì)胞周期分布與溶劑對(duì)照組相比無(wú)明顯差異（P0.05）。而p38siRNA轉(zhuǎn)染則顯著逆轉(zhuǎn)了OTA導(dǎo)致的G2期阻滯（P0.05）。 以上結(jié)果證明p38信號(hào)通路參與OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯。 4阻斷ERK信號(hào)通路對(duì)OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白的影響 4.1ERK特異性阻斷劑（PD98059）預(yù)處理對(duì)GES-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白的影響 Western blot結(jié)果顯示，與20μM OTA處理組相比，PD98059預(yù)處理+OTA20μM組G2期相關(guān)蛋白（Cdc25C、Cdc2和CyclinB1）及磷酸化形式的Cdc25C和Cdc2的表達(dá)明顯增加（P0.05）。 IP結(jié)果顯示，PD98059預(yù)處理GES-1細(xì)胞同時(shí)增加了Cdc2-CyclinB1復(fù)合物的形成（P0.05）。 表明PD98059預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)OTA對(duì)GES-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白表達(dá)降低的影響。 4.2ERK siRNA干擾對(duì)GES-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白的影響 Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示，ERK siRNA轉(zhuǎn)染可對(duì)抗OTA引起的Cdc2/磷酸化型Cdc2、Cdc25C/磷酸化型Cdc25C和CyclinB1蛋白表達(dá)的下降（P0.05）。NC siRNA處理組細(xì)胞內(nèi)上述蛋白的相對(duì)表達(dá)量與溶劑對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P0.05）。 IP結(jié)果顯示，NC siRNA處理組細(xì)胞內(nèi)Cdc2-CyclinB1復(fù)合物與溶劑對(duì)照組相比沒(méi)有明顯差別（P0.05），而與OTA20μM處理組相比，，ERKsiRNA+OTA20μM處理組Cdc2-CyclinB1復(fù)合物明顯增多（P0.05）。 以上結(jié)果提示，ERK信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控G2期調(diào)控蛋白（Cdc25C、Cdc2和CyclinB1）的表達(dá)參與OTA誘導(dǎo)的p38-1細(xì)胞G2期阻滯。 5阻斷p38信號(hào)通路對(duì)p38-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白的影響 5.1p38特異性阻斷劑（SB203580）預(yù)處理對(duì)p38-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白的影響 Western blot結(jié)果顯示，SB203580預(yù)處理+OTA20μM組與20μMOTA處理組相比，Cdc2/磷酸化型Cdc2、Cdc25C/磷酸化型Cdc25C和CyclinB1蛋白的表達(dá)明顯增加（P0.05）。 另外，IP結(jié)果顯示，與OTA20μM處理組相比，SB203580預(yù)處理+OTA20μM處理組Cdc2-CyclinB1復(fù)合物明顯增多（P0.05）。 5.2p38siRNA干擾對(duì)p38-1細(xì)胞G2期調(diào)控蛋白的影響 Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示，NC siRNA處理組細(xì)胞內(nèi)Cdc2/磷酸化型Cdc2、Cdc25C/磷酸化型Cdc25C和CyclinB1蛋白相對(duì)表達(dá)量與溶劑對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P0.05）。而p38siRNA轉(zhuǎn)染后可以對(duì)抗OTA引起的上述蛋白的下降（P0.05）。 IP結(jié)果顯示，Cdc2-CyclinB1復(fù)合物在NC siRNA處理組與溶劑對(duì)照組相比沒(méi)有明顯差別（P0.05），而p38siRNA轉(zhuǎn)染顯著逆轉(zhuǎn)了OTA20μM引起的Cdc2-CyclinB1復(fù)合物的降低（P0.05）。 以上結(jié)果提示，p38MAPK信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控G2期調(diào)控蛋白（Cdc25C、Cdc2和CyclinB1）的表達(dá)參與OTA誘導(dǎo)的p38-1細(xì)胞G2期阻滯。 結(jié)論： 1赭曲霉毒素A作用于p38-1細(xì)胞24h，可以激活ERK和p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)JNK信號(hào)通路并未造成影響。 2阻斷ERK和p38MAPK信號(hào)通路可對(duì)抗赭曲霉毒素A對(duì)p38-1細(xì)胞的G2期阻滯作用。 3阻斷ERK和p38MAPK信號(hào)通路可對(duì)抗赭曲霉毒素A對(duì)G2期調(diào)控關(guān)鍵蛋白（Cdc2/p-Cdc2、Cdc25C/p-Cdc25C、CyclinB1）和Cdc2-CyclinB1復(fù)合物的降低作用。 4ERK和p_38MAPK信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控G2期調(diào)控蛋白（Cdc25C、Cdc和CyclinB1）的表達(dá)參與OTA誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞G2期阻滯。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R114

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1 劉密;艾灸促進(jìn)應(yīng)激性胃黏膜損傷大鼠胃黏膜修復(fù)作用及其ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2011年

2 李文毅;Rap1GAP通過(guò)ERK和Akt途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2011年

3 王海濤;PTSD大鼠海馬和下丘腦5-HT1A受體活性及前額皮質(zhì)ERK變化的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

4 李印;nm23-H1基因轉(zhuǎn)染對(duì)人肺癌細(xì)胞中Ras-to-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];四川大學(xué);2004年

5 鄭旭銳;“肺病及腸”病理變化及相關(guān)調(diào)控物質(zhì)和ERK信號(hào)通路研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2011年

6 劉燕;MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路在缺氧誘導(dǎo)的外層血—視網(wǎng)膜屏障損傷中的作用[D];中南大學(xué);2012年

7 王秋旭;口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶及PTEN蛋白表達(dá)的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2005年

8 趙黎;HIF-1α/ERK通路在微波輻射致海馬神經(jīng)元線粒體損傷中的作用研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

9 林濤;RKIP調(diào)控的Raf/MEK/ERK信號(hào)通路在微波輻射誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡中的作用[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

10 胡曉玲;Xc~-轉(zhuǎn)運(yùn)體和金屬蛋白酶參與小腦顆粒神經(jīng)元同型半胱氨酸引起ERK_(1/2)的磷酸化[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 趙萌;ERK表達(dá)及活化在食管癌進(jìn)展過(guò)程中的作用機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

2 劉清南;Adipophilin通過(guò)ERK1/2-PPARγ途徑促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積[D];南華大學(xué);2010年

3 許清秀;ERK通路與丙泊酚后處理大鼠的腦保護(hù)作用[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

4 黃

本文編號(hào)：2258351