本文選題：三氯生 + 自然流產(chǎn)　； 參考：《南京醫(yī)科大學(xué)》2013年碩士論文

【摘要】：三氯生(Triclosan,TCS)在20世紀(jì)60年代首次作為抗菌劑和防腐劑被用于個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中,在近20年里,已經(jīng)被越來越廣泛地使用于個(gè)人護(hù)理、家居和工業(yè)產(chǎn)品中,如肥皂、牙膏、除臭劑、化妝品、洗發(fā)水、餐具洗滌液、消毒劑和許多塑料及紡織品。TCS的廣泛使用導(dǎo)致了人類的普遍暴露,以至于在人類的各類組織和體液中都能檢測(cè)到它的存在,如脂肪、臍帶血、外周血、尿液和乳汁等。TCS在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于鹵代酚,是一種非離子型的廣譜抗菌劑。目前,已有一些文獻(xiàn)報(bào)道了TCS對(duì)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用,且已有充分實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明TCS為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(Endocrine Disrupting Chemicals,EDCs)。EDCs被定義為對(duì)維持自身平衡、生殖、發(fā)育和行為的體內(nèi)激素的合成、傳輸、鍵合、作用或清除有干擾作用的外源性物質(zhì),這些物質(zhì)能夠模擬、強(qiáng)化或抑制激素合成的作用,在某些情況下,可能引發(fā)組織或器官功能異常和腫瘤發(fā)生。EDCs可引起卵母細(xì)胞染色體畸變,受精卵不發(fā)育而導(dǎo)致妊娠失敗;可影響受精卵的發(fā)育及孕卵著床,出現(xiàn)早早孕丟失;可導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良而致流產(chǎn);可干擾胚胎發(fā)育關(guān)鍵性基因的表達(dá),導(dǎo)致胚胎發(fā)育及分化異常。本研究首先通過檢測(cè)人群尿液中TCS暴露水平,來探討TCS暴露與自然流產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)性;接下來通過體內(nèi)模型(孕鼠)和體外模型(小鼠胚胎干細(xì)胞和斑馬魚胚胎)相結(jié)合的方式進(jìn)一步闡明了不同窗口期TCS暴露對(duì)胚胎發(fā)育的影響及相關(guān)機(jī)制,從而全面地闡明TCS對(duì)胚胎發(fā)育的影響和可能機(jī)制。第一部分女性三氯生非職業(yè)暴露與自然流產(chǎn)的相關(guān)性三氯生(TCS)的廣泛使用導(dǎo)致了人類的普遍暴露。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明,TCS可以對(duì)生殖和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。然而人群中TCS暴露是否與女性自然流產(chǎn)有關(guān)依然缺乏流行病學(xué)證據(jù)。本研究評(píng)估了女性非職業(yè)人群中尿液TCS暴露和自然流產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)性。本研究采用病例對(duì)照的設(shè)計(jì),研究TCS暴露與女性自然流產(chǎn)的相關(guān)性。采用本實(shí)驗(yàn)室已開發(fā)的基于超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)技術(shù)的方法分析中國(guó)普通人群113例不明原因的自然流產(chǎn)病例和339例對(duì)照人群尿液中TCS的濃度;用多元Logistic回歸和趨勢(shì)性檢驗(yàn)分析TCS暴露與女性自然流產(chǎn)的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),中國(guó)普通人群中女性有較為普遍的TCS暴露;隨著TCS暴露水平的增加,發(fā)生自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)度增加(隨著暴露水平的增加,校正后的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為[1.00,2.00(1.08-3.70),2.36(1.29-4.34);趨勢(shì)性檢驗(yàn)P值為0.003]。本部分結(jié)果首次提示TCS的暴露可增加發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),為TCS生殖發(fā)育毒性評(píng)價(jià)提供了流行病學(xué)證據(jù)。第二部分孕中期三氯生暴露誘導(dǎo)小鼠自發(fā)性胚胎丟失體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明,TCS可以對(duì)生殖和發(fā)育產(chǎn)生不良影響。第一部分的人群研究提示TCS的高暴露可增加發(fā)生自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)。環(huán)境化學(xué)物對(duì)胚胎產(chǎn)生毒性作用的窗口期主要包括卵母細(xì)胞發(fā)育期、胚胎植入前期、植入期及植入后期。環(huán)境化學(xué)物可能在以上任何一個(gè)時(shí)期發(fā)揮作用,也可能在多個(gè)時(shí)期同時(shí)發(fā)揮作用。為了證實(shí)第一部分的人群結(jié)果和進(jìn)一步探討TCS胚胎毒性效應(yīng)的確切窗口期和毒性劑量,我們選擇染毒時(shí)期為胚胎植入后GD5-15,染毒劑量為1,10,100mg/kg/d。同時(shí)為了證實(shí)小鼠的染毒劑量是否可以較好地模擬人群的暴露水平,采用第一部分的基于UPLC-MS/MS技術(shù)的方法檢測(cè)了不同染毒劑量組小鼠尿液中的TCS暴露水平。研究結(jié)果表明,10和100 mg/kg/day染毒組小鼠胚胎均重低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且隨著染毒劑量的增加,胚胎均重顯著性下降。10和100 mg/kg/day染毒組小鼠胚胎丟失率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且隨著染毒劑量和染毒時(shí)間的增加,胚胎丟失率顯著性上升,說明胚胎植入后為TCS暴露胚胎毒性的效應(yīng)窗口期。10mg/kg/d組的尿液暴露水平可外推到我們第一部分研究人群的高暴露水平;100mg/kg/d組的尿液水平可外推到美國(guó)人群的高暴露水平。綜上所述,本研究經(jīng)口動(dòng)物染毒模型可以很好地模擬人的暴露途徑和內(nèi)暴露劑量,一定程度上可以模擬人群TCS的實(shí)際暴露狀況。從整體動(dòng)物角度進(jìn)一步證明了TCS暴露與自然流產(chǎn)的因果關(guān)聯(lián),同時(shí)為探討TCS對(duì)胚胎發(fā)育毒性的窗口期和劑量提供了很好的動(dòng)物模型和參考依據(jù)。接下來需繼續(xù)進(jìn)行深入的機(jī)制研究。第三部分三氯生對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞和斑馬魚胚胎的毒性作用及機(jī)制胚胎干細(xì)胞(ESC)和斑馬魚胚胎為檢測(cè)環(huán)境化學(xué)物對(duì)早期胚胎發(fā)育的影響提供了有效的體外模型。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明,TCS由于其內(nèi)分泌干擾作用對(duì)生殖和發(fā)育功能產(chǎn)生了潛在的危害。我們前期研究從人群和動(dòng)物角度也已經(jīng)證實(shí)TCS暴露可以影響植入后胚胎發(fā)育。然而,TCS對(duì)早期胚胎發(fā)育是否產(chǎn)生影響及其機(jī)制尚不清楚。在本研究中,將小鼠胚胎干細(xì)胞(m ESC)急性暴露于TCS 24h后,評(píng)價(jià)了TCS的一般細(xì)胞毒性及其對(duì)m ESC多能性的影響。同時(shí),將斑馬魚胚胎從2hpf至24hpf一直暴露于TCS,并對(duì)它們的形態(tài)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,TCS可以引起細(xì)胞形態(tài)改變和細(xì)胞凋亡增加。TCS染毒最高濃度組(50μM)顯著性降低了m ESC堿性磷酸酶的染色和活性。在m RNA水平,染毒組Oct4和Nanog的表達(dá)水平顯著性低于對(duì)照組,但是Sox2在組間沒有差異;在蛋白水平,TCS染毒組的Oct4,Nanog和Sox2的蛋白水平呈顯著性下降。由于mi R-134可靶作用于Oct4,Sox2和Nanog,我們進(jìn)一步檢測(cè)了m ESC中的mi R-134表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)TCS可引起mi R-134表達(dá)水平呈顯著性增加。在斑馬魚染毒實(shí)驗(yàn)中,暴露10h后,染毒組與對(duì)照組相比,斑馬魚胚胎形態(tài)沒有明顯的改變,Sox2的表達(dá)水平?jīng)]有改變,但Oct4和Nanog的m RNA表達(dá)水平顯著性減低;在暴露24h后,與對(duì)照組的胚胎均處于體節(jié)晚期相比,300μg/L組的斑馬魚胚胎雖已都進(jìn)入體節(jié)期,但均處在體節(jié)早期,表現(xiàn)為明顯的發(fā)育遲緩,與對(duì)照組相比,染毒組的Oct4、Sox2和Nanog三種基因表達(dá)水平均顯著性上調(diào)。綜上所述,本研究首次闡明了TCS暴露對(duì)m ESC的毒性作用和可能的機(jī)制,表明TCS干擾了m ESC的多能性,其機(jī)制可能是通過引起上游mi R-134的表達(dá)升高進(jìn)而抑制下游相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子Oct-4、Sox-2和Nanog的表達(dá)。同時(shí),本研究也首次闡明了TCS暴露對(duì)早期斑馬魚胚胎發(fā)育的毒性影響,發(fā)現(xiàn)TCS暴露對(duì)斑馬魚胚胎的存活率沒有顯著的影響;但可以在早期發(fā)育階段(24h),在最高劑量組(300μg/L)引起胚胎發(fā)育阻滯。
[Abstract]:TCS is used in personal care products for the first time in the 1960s . It has been widely used in personal care , household and industrial products for nearly 20 years , such as soap , toothpaste , deodorant , cosmetics , shampoo , dishwashing liquid , disinfectant and many plastics and textiles . The relationship between TCS exposure and spontaneous abortion was studied by means of multi - logistic regression and trend analysis . The results showed that TCS could significantly decrease the expression level of mESC . At the same time , the expression level of Oct4 , Sox2 and Nanog in the infected group was significantly lower than that in the control group .
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R114

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本文編號(hào)：1927575