本文選題：緊張性抑制電流　切入點(diǎn)：α3亞基　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：青春期是人類生理和心理發(fā)育中的一個(gè)過渡時(shí)期,介于少年期和成人期之間的一段時(shí)間。青春期多發(fā)生在十幾歲的年齡,在此時(shí)間內(nèi)大腦發(fā)生很大的變化,暗示了很多行為學(xué)的變化。事實(shí)上,人在六歲時(shí)其腦體積就已經(jīng)達(dá)到成人的百分之九十。所以在青春期腦體積的變化不是很明顯,而最大的變化是控制認(rèn)知和情感的皮層。 在青春期,青少年表現(xiàn)出很多與成人不同的行為,例如：冒險(xiǎn)、易怒、暴力傾向等。而這些都與大腦處理情感的區(qū)域-杏仁核有著密不可分的關(guān)系。以前,很少有研究關(guān)注杏仁核,現(xiàn)在逐漸變成一個(gè)熱門研究領(lǐng)域。早在19世紀(jì)杏仁核首次被確定為一個(gè)獨(dú)立腦區(qū)。它的名字來源于希臘語,意思是顳葉內(nèi)測的杏仁核形狀的結(jié)構(gòu)。 研究證實(shí)杏仁核內(nèi)的局部抑制性回路對條件性恐懼和恐懼消退有重要作用。全腦或者局部提高γ-氨基丁酸能傳遞可以有抗焦慮的效果,而且可以阻止恐懼反應(yīng)的獲得和表達(dá)。相反,通過藥理學(xué)方法降低γ-氨基丁酸能傳遞可以產(chǎn)生焦慮樣癥狀并且租金恐懼反應(yīng)的學(xué)習(xí)和恢復(fù)。 γ-氨基丁酸可以通過兩種方式發(fā)揮作用。第一種：從突觸前膜末端釋放出來,與位于突觸間隙內(nèi)的突觸后膜受體結(jié)合。這種經(jīng)典的結(jié)合方式是在采用點(diǎn)對點(diǎn)的方式,所以叫做時(shí)相抑制。還有一種形式,γ-氨基丁酸從突觸間隙一出道突觸外,與突觸周邊的受體結(jié)合。這種受體與γ-氨基丁酸具有很高的親和力,而且不易失敏。這種方式被叫做緊張性抑制。 緊張性抑制可以持續(xù)性地引起電流跨膜流動,從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。這種方式引起的跨膜陰離子數(shù)量大約是時(shí)相性抑制的3.5倍。除此之外,緊張性γ-氨基丁酸A型受體在神經(jīng)前體細(xì)胞也有大量表達(dá),暗示其對神經(jīng)元發(fā)育有重要作用。在小腦顆粒層細(xì)胞,緊張性γ-氨基丁酸電流隨著發(fā)育的神經(jīng)元成熟逐漸增多,抑制性突觸后電流幅度逐漸減小和頻率加快。在成年后,緊張性抑制電流的幅度和時(shí)相性抑制電流峰值相當(dāng)。在另一項(xiàng)研究中,海馬DG區(qū)的顆粒細(xì)胞在出生后2周內(nèi)表達(dá),但是到成年后顯著減少。在VBN,神經(jīng)元在發(fā)育中也有緊張性電流的明顯變化。 最近相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,杏仁核中也有緊張性抑制電流的表達(dá)。研究者發(fā)現(xiàn),外側(cè)杏仁核的主細(xì)胞存在這種電流,但是在發(fā)育中是否有變化還沒有報(bào)道。再者考慮到以及緊張性抑制電流在發(fā)育中的重要作用,我們決定研究外側(cè)杏仁核主細(xì)胞上的緊張性抑制電流的發(fā)育變化。 首先,我們分別記錄在20uM GABA和BIC藥物作用下的鉗制電流,然后兩者相減的差值等于緊張性抑制電流的幅度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在出生后15-20天,30-40天和55-60天,緊張性抑制電流的表達(dá)有所變化。在30到40天時(shí),外側(cè)杏仁核的緊張性抑制電流表達(dá)相對較弱(10.56±1.11pA,n=14),明顯低于在出生后15-20天(42.05±6.75pA,n=20)和55-60天(29.79±4.59pA,n=10)的水平。15-20天和55-60天的表達(dá)沒有顯著區(qū)別。 為了確定這種變化在外側(cè)杏仁核主細(xì)胞的特異性,我們也對不同發(fā)育期的海馬CA1區(qū)和mPFC區(qū)進(jìn)行了研究。我們使用的GABA濃度以及檢測時(shí)間點(diǎn)(出生后15-20,30-40,55-60天)與杏仁核區(qū)相同。在出生后15-20天的小鼠海馬CA1錐體神經(jīng)元上,記錄到43.99±11.83pA(n=7)大小的緊張性抑制電流。在30-40天大小的小鼠海馬則記錄到38.83±11.75pA(n=7)的電流,與15-20天的電流大小相近。在55-60天的海馬此電流幅度約為48.13±15.51pA(n=7),與前面15-20天和30-40天的電流幅度沒有顯著差異(P0.05; ANOVA).此結(jié)果證明,海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的緊張性抑制電流幅度在不同發(fā)育階段沒有變化。在PFC區(qū),出生后15-20天,30-40天和55-60天的緊張性抑制電流非別為31.70±4.99pA,25.75±6.86pA和24.98±3.70pA。ANOVA分析顯示沒有顯著差異。這些結(jié)果提示在青春期,緊張性抑制電流對杏仁核的調(diào)控相對于海馬和前額葉明顯減弱,因此,處于青春期的青少年的杏仁核活動活躍而使他們更難于控制情感。 接下來,我們想了解是哪種GABAA受體的亞基介導(dǎo)了緊張性抑制電流。我們使用神經(jīng)藥理學(xué)的方法(GABAA受體不同亞基的激動劑和阻斷劑)研究出生后15-20天小鼠外側(cè)杏仁核主細(xì)胞的緊張性抑制電流。我們加入L-655708,一種α5-GABAA受體的特異性反向激動劑,然后檢測其對緊張性抑制電流的作用。結(jié)果顯示,L-655708不能顯著抑制緊張性電流,而加入BIC后,可以完全阻斷(L655708-GABA:1.29±1.82pA vs0pA, n=6, P0.05)。這證明緊張性抑制電流不是由α5-GABAA受體介導(dǎo)。在另一組實(shí)驗(yàn)中,我們使用δ-GABAA受體激動劑去研究緊張性電流。結(jié)果顯示,THIP只能產(chǎn)生4.34±0.90pA的電流,提示δ亞基不是緊張性GABAA受體的主要組成成分。這些結(jié)果提示杏仁核中介導(dǎo)緊張性抑制電流的受體亞基與其他腦區(qū)不相同。 在更進(jìn)一步的研究中,我們使用α3GABAA受體激動劑。在不同年齡段小鼠的外側(cè)杏仁核主細(xì)胞上,此類藥物可以誘導(dǎo)出緊張性抑制電流,分別為：出生后15-20天：36.07±6.79pA；30-40天：10.42±1.94pA；55-60天：26.59±4.59pA。其中,30-40天的電流幅度明顯低于15-20天組和55-60天組,15-20天組和55-60天組之間沒有明顯差異(n=6,P0.01, ANOVA)。此外,此類激動劑對自發(fā)放的IPSC幅度和頻率都沒有明顯作用,從而證明了α3GABAA受體不會影響突觸傳遞。 為了確定α3GABAA受體對總的緊張性抑制電流的貢獻(xiàn),我們比較了出生后15-20天小鼠外側(cè)杏仁核主細(xì)胞TP003和20μM的GABA引起的緊張性電流的幅度。結(jié)果顯示,20μM GABA引起的緊張性電流的幅度高于TP003引起的幅度,但無顯著性差異[GABA:42.05±6.75pA (n=20) vs TP003:36.07±6.79pA(n=6),P0.05；獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)]。 接下來我們想研究外側(cè)杏仁核主細(xì)胞上的此類緊張性抑制電流是否足夠強(qiáng),從而引起主細(xì)胞興奮性的改變。為了避免外側(cè)杏仁核中谷氨酸能突觸的活動影響,我們用2mM犬尿烯酸阻斷谷氨酸能受體,在神經(jīng)元胞體直接注射電流誘發(fā)動作電位產(chǎn)生。結(jié)果顯示,在青春期(P30-40)的小鼠外側(cè)杏仁核主細(xì)胞,TP003不能減少動作電位的發(fā)放(動作電位個(gè)數(shù)：30-40天對照組5.6±0.19個(gè)；TP003組5.72±0.26個(gè),BIC組5.48±0.25個(gè)；n=5,P0.05;ANOVA)。在15-20天和55-60天的小鼠,加入TP003可以明顯減少動作電位的數(shù)(動作電位數(shù)量：15-20天對照組6.56±0.17個(gè),TP003組3.04±0.12個(gè),BIC組6.44±0.17個(gè)：55-60天對照組6.32±0.17個(gè),TP003組4.08±0.16個(gè),BIC組6.52±0.14個(gè)；n=5,P0.01;ANOVA)。而在加入BIC后,減少的動作電位數(shù)量又恢復(fù)。這些結(jié)果證明在不同發(fā)育階段,a3GABAA受體在外側(cè)杏仁核的表達(dá)不同,從而在調(diào)節(jié)杏仁核的活動中發(fā)揮不同作用。 接下來我們探索α3亞基調(diào)控主細(xì)胞的機(jī)制。我們檢測了外側(cè)杏仁核主細(xì)胞的膜電位是否會受到α3亞基的影響。我們通過膜片鉗貼附式記錄的方法,給細(xì)胞膜一個(gè)命令階躍電壓,激活電壓依賴性鉀電流,測出其反轉(zhuǎn)電位,這個(gè)值與主細(xì)胞的靜息電位相等。結(jié)果顯示,TP003沒有顯著的改變外側(cè)杏仁核主細(xì)胞的靜息電位(靜息電位：對照組-70.55±2.01mV,TP003組-70.10±2.88mV,n=8, P0.05)。 綜上所述,我們的研究結(jié)果顯示α3型GABAA受體介導(dǎo)的緊張性抑制電流在小鼠青春期的外側(cè)杏仁核主細(xì)胞表達(dá)發(fā)生變化,而且這種受體可以減少外側(cè)杏仁核主細(xì)胞的興奮性活動。這些機(jī)制可能解釋青春期的動物為什么更容易受情感事件的影響。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R179

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本文編號：1615549