發(fā)布時(shí)間：2018-03-14 12:49

  本文選題：PAEs　切入點(diǎn)：早產(chǎn)　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：1.研究背景 我們前期研究發(fā)現(xiàn)重慶市孕產(chǎn)婦體內(nèi)存在鄰苯二甲酸酯（PAEs）污染。國外有流行病學(xué)研究及我們前期小樣本量流行病學(xué)研究認(rèn)為其可能與早產(chǎn)及胎兒發(fā)育相關(guān)，但是這種關(guān)聯(lián)還具有爭議，具體機(jī)制也不清楚。 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activatived receptors，PPARs）是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族，與能量代謝及炎癥密切相關(guān)。有研究提示，PPARs同樣與妊娠相關(guān)，胎盤中PPARs的表達(dá)可能通過調(diào)節(jié)性激素水平、調(diào)控炎癥相關(guān)蛋白（例如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs））及能量代謝影響早產(chǎn)及胎兒發(fā)育。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，MEHP（鄰苯二甲酸二異辛酯代謝產(chǎn)物）可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）PPARγ亞型表達(dá)增加。其他研究還發(fā)現(xiàn)，多種PAEs可作為配體激活PPARs。因此，我們推測PAEs可能通過PPARs引起早產(chǎn)及影響胎兒發(fā)育。 本實(shí)驗(yàn)通過流行病學(xué)調(diào)查，驗(yàn)證PAEs含量與早產(chǎn)和胎兒發(fā)育的關(guān)系及PPARs在其中的作用；同時(shí)構(gòu)建DEHP染毒動(dòng)物模型，以PPARs的亞型PPARγ為核心，圍繞性激素調(diào)節(jié)和炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)，研究PPAR在PAEs誘發(fā)早產(chǎn)和與影響胎兒發(fā)育的作用和機(jī)制。 2.研究內(nèi)容 2.1孕婦臍血PAEs含量與早產(chǎn)及胎兒發(fā)育關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)研究。 2.1.1研究對(duì)象的選擇及樣本采集：以我校西南醫(yī)院婦產(chǎn)科住院孕產(chǎn)婦為研究對(duì)象，根據(jù)《病例對(duì)照研究樣本量表》確定納入人數(shù)207人以上。通過調(diào)查表了解孕婦一般情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：至少最近1年居住在三峽庫區(qū)或重慶。排除標(biāo)準(zhǔn)：吸煙、職業(yè)性PAEs暴露、未進(jìn)行過產(chǎn)檢、患有與早產(chǎn)或胎兒發(fā)育相關(guān)的遺傳性疾病或其他嚴(yán)重疾病者。促凝管采集每名孕產(chǎn)婦臍血5mL用于血清激素檢測；抗凝管采集每名孕產(chǎn)婦臍血5mL用于檢測PAEs含量；采集胎盤組織樣本用于檢測PPARγ蛋白表達(dá)。 2.1.2人群資料分析：以孕齡＜37周作為早產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)將孕產(chǎn)婦分為早產(chǎn)組與對(duì)照組。根據(jù)病歷了解孕產(chǎn)婦輸液情況及妊娠并發(fā)癥（包括：胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、前置胎盤、妊娠期高血壓綜合征、妊娠期糖尿病、胎盤早剝，由資深婦產(chǎn)科醫(yī)生確診）發(fā)病情況。根據(jù)產(chǎn)科記錄收集胎兒發(fā)育指標(biāo)（包括：胎兒身長、胎兒體重、腹圍、股骨長、雙頂徑、頭圍）及胎兒發(fā)育影響因素指標(biāo)（胎盤重量、孕期）。應(yīng)用病例對(duì)照研究分析早產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥與臍血PAEs含量、胎盤PPARγ表達(dá)及血清激素水平的關(guān)聯(lián)；應(yīng)用橫斷面研究分析臍血PAEs含量、胎盤PPARγ表達(dá)、血清激素水平及胎兒發(fā)育的關(guān)聯(lián)。 2.1.3臍血PAEs濃度檢測：正己烷與TBME液相萃取臍血PAEs，通過GC/MS檢測15種環(huán)境中常見的PAEs濃度（Accustandard PAEs混標(biāo)：鄰苯二甲酸二甲酯（DMP）、鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）、鄰苯二甲酸二異丁酯（DIBP）、鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）、鄰苯二甲酸二(2-甲氧基乙)酯（DMEP）、鄰苯二甲酸二-4-甲基-2-戊酯（BMPP）、鄰苯二甲酸二-2-乙氧基乙酯（DEEP）、鄰苯二甲酸二戊酯（DPP）、鄰苯二甲酸二正己酯（DNHP）、鄰苯二甲酸丁芐酯（BBP）、鄰苯二甲酸二丁氧基乙酯（DBEP）、鄰苯二甲酸二環(huán)己酯（DCHP）、鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP）、鄰苯二甲酸二正辛酯（DNOP）、鄰苯二甲酸二壬酯（DNP），色譜純）。 2.1.4血清激素水平檢測：分離血清，采用ELISA方法檢測基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素E2水平，采用放射免疫法測定孕酮、雌二醇、雌三醇水平。 2.1.5產(chǎn)婦胎盤PPARγ蛋白表達(dá)：IP細(xì)胞裂解液提取胎盤組織總蛋白，BCA法檢測蛋白濃度；Western Blot檢測PPARγ蛋白表達(dá)：SDS-PAGE電泳分離蛋白；Bio-rad標(biāo)準(zhǔn)半干式轉(zhuǎn)PVDF膜；ECL Kit（碧云天）化學(xué)發(fā)光檢測蛋白表達(dá)。 2.1.6數(shù)據(jù)處理與分析：采用SPSS13.0軟件包管理和分析數(shù)據(jù)。采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)、二元logistic回歸分析早產(chǎn)、妊娠并發(fā)癥與臍血PAEs含量及胎盤PPARγ表達(dá)及血清激素水平含量的相關(guān)性。采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)、線性回歸分析臍血PAEs含量、胎盤PPARγ表達(dá)、血清激素水平及胎兒發(fā)育的相關(guān)性。 2.2胎盤PPARγ表達(dá)在DEHP染毒影響雌鼠早產(chǎn)及胎鼠發(fā)育中的作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 2.2.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及處理：6-7周齡健康雌性SPF級(jí)SD大鼠60只，按隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為2組：對(duì)照組（玉米油2ml/kg）20只、染毒組（DEHP（作為PAEs代表）2ml/kg），連續(xù)灌胃27天。將染毒組進(jìn)一步分成染毒組（DEHP2ml/kg+2%DMSO灌胃，20只）和干預(yù)組（DEHP2ml/kg+2%DMSO+0.5mg/kg GW9662（PPARγ特異性拮抗劑）灌胃,20只），在灌胃3天后合籠；以看見陰栓作為妊娠第0天，以妊娠第20天前分娩作為早產(chǎn)，無早產(chǎn)者于妊娠第20天處死，稱量去除子宮的孕鼠體重，與妊娠第0天體重差值作為妊娠期體重增加值。 2.2.2孕鼠激素水平檢測：促凝管采集心臟血，分離血清；采用ELISA方法檢測雌酮、睪酮、前列腺素E2、前列腺素F2a、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮水平；采用放射免疫法測定孕酮、雌二醇水平。 2.2.3胎鼠質(zhì)量及胎盤重量觀察：縱形切開子宮，暴露植入體，取出胎鼠，分離胎鼠和胎盤，分別稱重胎鼠和胎盤，觀察吸收胎、死胎和活胎。 2.2.4母鼠胎盤PPARγ蛋白表達(dá)：方法同2.1.5。 2.2.5實(shí)時(shí)定量qPCR檢測胎盤PPARγ、PPARα、CYP191（P450芳香化酶）、MMP2、MMP9基因表達(dá)：使用Trizol提取胎盤總RNA；Nano Drop分光光度計(jì)定量；以O(shè)ligodT為引物，反轉(zhuǎn)錄cDNA；以cDNA為模板進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR（SYBR Green I嵌合熒光法），然后對(duì)所得Ct值進(jìn)行分析，，以β-Actin的Ct值為內(nèi)參比較基因轉(zhuǎn)錄水平的變化。 2.2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：通過SPSS13.0軟件進(jìn)行單因素方差分析，如存在組間差異再根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行兩兩比較。繁殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果使用卡方檢驗(yàn)。 3.結(jié)果與討論 3.1孕婦臍血PAEs含量與早產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)性 除DCHP外，其余14種PAEs在早產(chǎn)孕婦臍血中含量顯著高于對(duì)照組且均呈正相關(guān)，提示臍血PAEs含量可能與早產(chǎn)相關(guān)。 除DNHP、DMEP、DBEP、DCHP外，其余9種PAEs在胎膜早破孕婦臍血中含量顯著高于對(duì)照組，回歸分析也顯示10種PAEs（除DNHP、DMEP、DBP、DIBP、DCHP外）與胎膜早破正相關(guān)，提示PAEs含量與胎膜早破有關(guān)。但是無胎膜早破孕婦中早產(chǎn)組臍血PAEs除DCHP、DNHP外，其余13種濃度仍然顯著高于對(duì)照組，且除DCHP外均與早產(chǎn)發(fā)病正相關(guān)（包括DNHP），提示胎膜早破可能部分參與PAEs與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)，但不是引起PAEs含量與早產(chǎn)關(guān)聯(lián)的主要原因。 有產(chǎn)前輸液行為的孕婦3種PAEs濃度（DMP、DEEP、BMPP）顯著增高（與無產(chǎn)前輸液行為者比）；無產(chǎn)前輸液行為的孕婦除BMPP、DNHP、DCHP外，其余12種PAEs在早產(chǎn)組含量仍然顯著高于對(duì)照組，且15種PAEs均與早產(chǎn)呈正相關(guān)（包括BMPP、DNHP、DCHP），提示產(chǎn)前輸液行為同樣不是引起PAEs含量與早產(chǎn)關(guān)聯(lián)的主要原因。 3.2臍血PAEs含量與胎兒發(fā)育的關(guān)聯(lián)性 孕婦臍血15種PAEs高暴露組（濃度大于中位數(shù)者（檢出率大于50%）或有檢出者（檢出率小于50%））孕期顯著降低，且PAEs水平與孕期負(fù)相關(guān)。但是將早產(chǎn)組和非早產(chǎn)組孕婦分開比較，PAEs與孕期的相關(guān)性消失，提示PAEs含量與孕期縮短相關(guān)性主要來源于早產(chǎn)的影響。 在全部女性嬰兒中，大多數(shù)PAEs與胎兒發(fā)育指標(biāo)相關(guān)；通過孕期校正后，相關(guān)性大量下降；單獨(dú)評(píng)價(jià)非早產(chǎn)孕婦PAEs與女嬰發(fā)育指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，同樣只有少量存在關(guān)聯(lián)。在全部男性嬰兒中，大多數(shù)PAEsPAEs與胎兒發(fā)育指標(biāo)相關(guān)；通過孕期校正后，或者單獨(dú)評(píng)價(jià)非早產(chǎn)孕婦PAEs與發(fā)育指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，相關(guān)性同樣顯著下降。PAEs與出生指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，提示PAEs含量可能與胎兒發(fā)育不良有關(guān)，但是這種關(guān)聯(lián)可能主要來源于早產(chǎn)和孕期縮短的影響。使用孕期校正后或單獨(dú)觀察非早產(chǎn)孕婦組時(shí)PAEs對(duì)男嬰和女嬰出生發(fā)育指標(biāo)的不良影響存在差異，包括對(duì)PAEs的敏感種類（女嬰：DMEP、DEP、DNHP、BBP、DNP、DBP、DCHP和DEHP；男嬰：DIBP、DPP和DBEP）和敏感指標(biāo)（女嬰：胎兒出生體重、胎兒腹圍、胎兒股骨長、胎兒頭圍、胎兒雙頂徑；男嬰：胎兒出生身長、胎兒頭圍），提示PAEs對(duì)胎兒發(fā)育的影響存在性別差異。 3.3孕婦臍血PAEs含量、早產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥、胎兒發(fā)育與胎盤PPARγ表達(dá)的關(guān)聯(lián) 3.3.1臍血PAEs含量與胎盤PPARγ蛋白表達(dá)的關(guān)系 全部孕婦中，15種PAEs高暴露組PPARγ表達(dá)顯著增加，且15種PAEs含量與PPARγ表達(dá)正相關(guān)。非早產(chǎn)組中，DPP、DMP、DCHP、DBP、DEHP高暴露組PPARγ表達(dá)增加，除這5種外，還有DNP、DIBP、BMPP與PPARγ表達(dá)正相關(guān)。早產(chǎn)組中，BMPP、DIBP、DBP、DEHP高暴露組PPARγ表達(dá)增加，在該組中，除DMEP、DEEP，其余13種PAEs臍血濃度與胎盤PPARγ表達(dá)正相關(guān)。提示PAEs含量可能與PPARγ表達(dá)增加相關(guān)。 3.3.2胎盤PPARγ蛋白表達(dá)與早產(chǎn)、胎膜早破的關(guān)系 早產(chǎn)組胎盤PPARγ表達(dá)均顯著高于對(duì)照組，且PPARγ表達(dá)與早產(chǎn)發(fā)病呈正相關(guān)。胎膜早破組胎盤PPARγ表達(dá)顯著高于對(duì)照組，且PPARγ表達(dá)與胎膜早破發(fā)病呈正相關(guān)。非胎膜早破孕婦群體中，早產(chǎn)組胎盤PPARγ表達(dá)均顯著高于對(duì)照組，且PPARγ表達(dá)與早產(chǎn)發(fā)病呈正相關(guān)。提示PPARγ與胎膜早破的關(guān)聯(lián)可能來源于早產(chǎn)的影響。 3.3.3胎盤PPARγ蛋白表達(dá)與胎兒發(fā)育的關(guān)系 全部孕婦，胎盤PPARγ高表達(dá)組孕期顯著縮短且兩者負(fù)相關(guān)，但是將孕婦分成非早產(chǎn)組和早產(chǎn)組分別觀察時(shí)，胎盤PPARγ表達(dá)與孕期縮短的相關(guān)性消失。在女性嬰兒中，不管是全部女性嬰兒還是非早產(chǎn)組女性嬰兒，均未見胎盤PPARγ高表達(dá)組胎兒發(fā)育指標(biāo)顯著改變。全部女性嬰兒胎盤PPARγ表達(dá)與胎兒身長、胎兒體重、雙頂徑、頭圍、腹圍、股骨長負(fù)相關(guān)；單獨(dú)比較非早產(chǎn)組女性嬰兒胎盤PPARγ表達(dá)與出生指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，相關(guān)性消失。在男性嬰兒中，全部男性嬰兒胎盤PPARγ高表達(dá)組胎兒身長、胎兒體重、雙頂徑、頭圍、顯著降低，胎盤PPARγ表達(dá)與胎兒身長、胎兒體重、雙頂徑、頭圍、腹圍負(fù)相關(guān)；單獨(dú)比較非早產(chǎn)組男性嬰兒，胎盤PPARγ高表達(dá)組只剩頭圍顯著降低，胎盤PPARγ表達(dá)與胎兒發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性消失。我們推測，胎盤PPARγ表達(dá)與胎兒發(fā)育的關(guān)聯(lián)與臍血PAEs類似，主要來源于其與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)。 3.4孕婦臍血PAEs含量、胎盤PPAGγ蛋白表達(dá)、早產(chǎn)及妊娠并發(fā)癥、胎兒發(fā)育與血清性激素水平及炎癥相關(guān)蛋白的關(guān)聯(lián)。 3.4.1臍血PAEs與血清性激素水平及炎癥相關(guān)蛋白的關(guān)系 全部孕婦中，5種PAEs（DEP、DCHP、DIBP、DBP、DEHP）高濃度組雌三醇水平顯著下降；DEHP高濃度組雌二醇水平下調(diào)；DEEP、DMEP高暴露組孕酮水平顯著上調(diào)。非早產(chǎn)孕婦中，DNOP高暴露組雌三醇水平顯著上調(diào)，DBP高暴露組雌三醇水平顯著下調(diào)；DEHP高暴露組雌二醇水平顯著下調(diào)；DEEP、BMPP、DMEP高暴露組孕酮水平顯著上調(diào)。早產(chǎn)組中，DNHP高暴露組雌三醇水平顯著上調(diào)；DEEP、DMEP、DBEP高暴露組雌二醇水平顯著上調(diào)。推測臍血PAEs含量可能與血清雌三醇、雌二醇、孕酮水平正相關(guān)。 全部孕婦中，DEP、BBP高暴露組基質(zhì)金屬蛋白酶水平顯著下調(diào)；DEHP高暴露組前列腺素E2水平顯著下調(diào)。非早產(chǎn)孕婦中，DNHP、BBP、DEEP高暴露組基質(zhì)金屬蛋白酶水平顯著下調(diào)；DCHP、DEHP高暴露組前列腺素E2水平顯著下調(diào)。早產(chǎn)組中，DBP高暴露組基質(zhì)金屬蛋白酶水平顯著下調(diào)。推測臍血PAEs含量可能與基質(zhì)金屬蛋白酶、前列腺素E2水平負(fù)相關(guān)。 3.4.2胎盤PPARγ表達(dá)與血清性激素水平及炎癥相關(guān)蛋白的關(guān)系 全部孕婦中，胎盤PPARγ表達(dá)與雌三醇水平負(fù)相關(guān)；非早產(chǎn)孕婦中，胎盤PPARγ表達(dá)與前列腺素E2水平負(fù)相關(guān)，與性激素水平無關(guān)。 3.4.3血清性激素水平及炎癥相關(guān)蛋白與早產(chǎn)、胎膜早破的關(guān)系 早產(chǎn)組孕婦血清雌三醇水平顯著下降，胎膜早破組孕婦血清性激素水平未出現(xiàn)顯著改變。推測胎膜早破與激素水平可能無關(guān)或相關(guān)性被其他因素干擾。 3.4.4血清性激素水平及炎癥相關(guān)蛋白與胎兒發(fā)育的關(guān)系 非早產(chǎn)組女性嬰兒中，臍血血清雌二醇高濃度組頭圍、腹圍顯著降低，且雌二醇濃度與雙頂徑、頭圍、腹圍負(fù)相關(guān)；孕酮高濃度組腹圍顯著降低，且孕酮濃度與腹圍負(fù)相關(guān)。非早產(chǎn)組男性嬰兒中，臍血血清雌二醇高濃度組胎兒體重顯著降低，且雌二醇濃度與胎兒體重負(fù)相關(guān)。我們推測，臍血雌激素水平可能與胎兒發(fā)育負(fù)相關(guān)。 非早產(chǎn)組女性嬰兒中，臍血血清前列腺素E2高濃度組胎兒身長顯著增加。非早產(chǎn)組男性嬰兒中，臍血血清基質(zhì)金屬蛋白酶高濃度組胎兒體重顯著增加，且基質(zhì)金屬蛋白酶濃度與胎兒體重正相關(guān)。我們推測，臍血基質(zhì)金屬蛋白酶、前列腺素水平可能與胎兒發(fā)育正相關(guān)。 3.5胎盤PPARγ表達(dá)在DEHP染毒影響雌鼠早產(chǎn)及胎鼠發(fā)育中的作用 3.5.1雌鼠及胎鼠基本情況 染毒期間，各組雌鼠體重變化、受孕率無顯著差異。染毒組和干預(yù)組孕鼠正常妊娠率（有活胎）、活胎率、平均胎兒數(shù)、胎鼠均重均顯著低于對(duì)照組。但染毒組與干預(yù)組均未觀察到早產(chǎn)。提示DEHP染毒在未對(duì)雌鼠生長造成顯著影響的劑量下已經(jīng)具備嚴(yán)重的生殖毒性，但這種生殖毒性并不表現(xiàn)為早產(chǎn)。 染毒組和干預(yù)組PPARγ蛋白表達(dá)均顯著高于對(duì)照組，PPARα、PPARγ基因表達(dá)均顯著低于對(duì)照組，提示DEHP可能是從轉(zhuǎn)錄后水平提高PPARγ的表達(dá)且與PPARγ活性抑制無關(guān)，其誘導(dǎo)的PPARγ蛋白水平提高可能反過來抑制了PPARs基因表達(dá)（包括PPARα和PPARγ）。人群研究也顯示PPARγ與早產(chǎn)及臍血PAEs均正相關(guān)，我們推測其可能參與了臍血PAEs與早關(guān)的關(guān)聯(lián)。 3.5.2性激素水平及激素調(diào)節(jié)基因的變化及作用 與對(duì)照組相比，染毒組雌二醇水平顯著升高，但反映P450芳香化酶活性的睪酮與雌二醇比值顯著下降，雌激素合成限速酶P450芳香化酶（CYP191a1）基因表達(dá)顯著下降，反映17β-HSD家族活性的雌二醇與雌酮比值顯著升高。拮抗PPARγ后，雌二醇與雌酮比值顯著增加，且CYP191a1表達(dá)有所增加。提示我們前期發(fā)現(xiàn)的PPARγ介導(dǎo)的P450芳香化酶表達(dá)抑制可能參與妊娠期DEHP調(diào)節(jié)雌二醇水平，但并不是主要途徑，17β-HSD1/7活性增加或17β-HSD4/8活性抑制介導(dǎo)的雌酮向雌二醇轉(zhuǎn)換可能參與PAEs調(diào)節(jié)雌二醇水平。PAEs誘導(dǎo)雌激素水平升高，可能產(chǎn)生兩方面作用：①雌激素過度增加導(dǎo)致雌激素與孕酮水平失衡，引起胎膜早破和早產(chǎn)。②人群研究發(fā)現(xiàn)雌二醇與胎兒發(fā)育負(fù)相關(guān)，其他人的研究也證實(shí)雌激素受體基因多態(tài)性與胎兒發(fā)育密切相關(guān)且呈性別差異，雌二醇水平增加還可能參與PAEs與胎兒發(fā)育的負(fù)相關(guān)。 3.5.3炎癥相關(guān)蛋白的改變及作用 染毒組和干預(yù)組MMP2、MMP9基因表達(dá)顯著低于對(duì)照組，干預(yù)組MMP9基因表達(dá)略高于染毒組，提示DEHP可能從轉(zhuǎn)錄水平抑制MMPs表達(dá)，這種抑制有PPARγ參與，人群研究同樣顯示血清MMPs水平與臍血PAEs暴露負(fù)相關(guān)；前列腺素E2在動(dòng)物試驗(yàn)中未出現(xiàn)明顯改變，但人群研究中同樣與臍血PAEs暴露負(fù)相關(guān)。有研究認(rèn)為，MMPs與前列腺素E2與母胎循環(huán)密切相關(guān)，其缺少可能導(dǎo)致母胎循環(huán)不足，影響胎兒發(fā)育。我們的人群研究也顯示MMPs和前列腺素E2水平可能與胎兒發(fā)育正相關(guān)，而PPARγ可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)且與前列腺素E2水平負(fù)相關(guān)，提示PPARγ可能通過抑制前列腺素E2和基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)臍血PAEs濃度與胎兒生長發(fā)育的負(fù)相關(guān)。 4.結(jié)論 4.1病例對(duì)照研究顯示臍血鄰苯二甲酸酯水平與早產(chǎn)及胎膜早破存在關(guān)聯(lián)。 4.2橫斷面研究顯示臍血鄰苯二甲酸酯水平與胎兒發(fā)育負(fù)相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)鄰苯二甲酸二異辛酯孕期暴露致胎鼠體重下降。 4.3橫斷面研究顯示臍血鄰苯二甲酸酯水平與血清雌激素（雌二醇、雌三醇）水平正相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)鄰苯二甲酸二異辛酯孕期暴露上調(diào)雌二醇水平。 4.4橫斷面研究顯示臍血鄰苯二甲酸酯水平與胎盤PPARγ蛋白表達(dá)正相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)鄰苯二甲酸二異辛酯孕期暴露可從轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)胎盤PPARγ蛋白表達(dá)。橫斷面研究顯示臍血鄰苯二甲酸酯水平和胎盤PPARγ蛋白表達(dá)均與血清前列腺素E2、基質(zhì)金屬蛋白酶水平負(fù)相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)胎盤PPARγ蛋白表達(dá)介導(dǎo)鄰苯二甲酸二異辛酯孕期暴露致基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)下調(diào)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R114

【參考文獻(xiàn)】

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8 唐云霞;;50例早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素與臨床治療探討[J];中外醫(yī)療;2010年14期

9 張微;101例早產(chǎn)臨床危險(xiǎn)因素分析[J];長江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版);2005年03期

10 陸永清;;56例早產(chǎn)患者相關(guān)性研究[J];吉林醫(yī)學(xué);2011年15期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 許川;鄰苯二甲酸酯類和多環(huán)芳烴類代表物質(zhì)聯(lián)合雌性生殖毒性與健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

本文編號(hào)：1611280