本文關(guān)鍵詞： 重復(fù)藥物流產(chǎn) ERα 認(rèn)知 抑郁 低出生體重　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：人口老齡化是當(dāng)今社會(huì)人口發(fā)展的主要趨勢之一,也是世界各國面臨的重大社會(huì)問題。老年人口在各國所占的比例不斷增加,老年健康也成為全社會(huì)日益關(guān)注的問題之一。更年期抑郁、認(rèn)知功能障礙與卵巢早衰在老年人群中的發(fā)生率也不斷增加。抑郁癥與認(rèn)知功能障礙的患者女性均多于男性,老年女性中的患病率是男性的2到3倍。雌激素在女性健康中起著重要作用。女性在青春期、月經(jīng)周期、懷孕、更年期和絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素均發(fā)生規(guī)律性和不規(guī)律性改變。并且研究報(bào)道,ERα在抑郁癥和認(rèn)知功能障礙中起重要的作用。為了研究雌激素受體在老年健康中的作用,我們利用卵巢切除、重復(fù)藥物流產(chǎn)及低出生體重小鼠三種動(dòng)物模型,觀察其老年情緒、認(rèn)知及生殖健康的變化,并探討ERα在其中所起的作用。1 ERα介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡在更年期抑郁中的作用研究更年期過渡時(shí)期雌激素水平發(fā)生不規(guī)律變化,在絕經(jīng)后雌激素水平降低。我們利用卵巢切除術(shù)建立大鼠更年期模型,給予應(yīng)激刺激后,大鼠垂直和水平運(yùn)動(dòng)顯著性減少,糖水?dāng)z入率明顯降低。TUNEL染色結(jié)果顯示,海馬DG區(qū)細(xì)胞凋亡明顯增加。免疫組化染色結(jié)果顯示,海馬CA1區(qū)GAL和ERα表達(dá)量升高。下丘腦區(qū)中g(shù)alanin R2和galanin R3的mRNA表達(dá)量具有極顯著性升高�；匮a(bǔ)E2后,大鼠垂直和水平運(yùn)動(dòng)顯著性增加,糖水?dāng)z入率明顯增加。海馬CA1區(qū)GAL和ERα表達(dá)量降低。下丘腦區(qū)中g(shù)alanin R2和galanin R3的mRNA表達(dá)量具有極顯著性降低。以上結(jié)果表明更年期大鼠在應(yīng)激刺激后可導(dǎo)致更年期抑郁,其機(jī)制可能與ERα和GAL及其受體在海馬和下丘腦中的表達(dá)變化有關(guān)。2 ERα介導(dǎo)重復(fù)藥物流產(chǎn)致遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙中的作用研究流產(chǎn)導(dǎo)致女性體內(nèi)雌激素發(fā)生驟然改變。我們利用BALB/c小鼠腹腔注2mg/kg RU486建立重復(fù)藥物流產(chǎn)小鼠模型,結(jié)果顯示育齡期重復(fù)藥物流產(chǎn)可導(dǎo)致小鼠老年期體重、活動(dòng)和認(rèn)知能力下降。ERα表達(dá)量在小鼠老年期的大腦海馬和下丘腦平均降低60%～80%。經(jīng)產(chǎn)母鼠給予ERα拮抗劑MPP后,出現(xiàn)體重下降、動(dòng)情周期紊亂、認(rèn)知能力低下。MPP所致SY5Y神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞活力下降和凋亡率升高。以上結(jié)果表明ERα在重復(fù)藥物流產(chǎn)小鼠老年期認(rèn)知能力低下中起到重要作用。3低出生體重誘發(fā)成年及老年期生殖內(nèi)分泌功能紊亂的研究不良的子宮內(nèi)環(huán)境可導(dǎo)致發(fā)育不良及低出生體重,進(jìn)一步影響生長發(fā)育及生殖健康。大腦作為神經(jīng)調(diào)節(jié)的指揮中樞,其發(fā)育可影響整個(gè)生殖內(nèi)分泌軸。我們通過自然篩選出低出生體重小鼠,對(duì)其后續(xù)生長發(fā)育及生殖內(nèi)分泌功能進(jìn)行研究。結(jié)果顯示,低出生體重小鼠生長發(fā)育期、成年期、老年期體重均低于正常對(duì)照組。與對(duì)照組相比,低出生體重小鼠妊娠失敗率顯著性升高;生殖內(nèi)分泌軸激素水平發(fā)生明顯改變,LBW母鼠老年期血清中GnRH、E2水平降低；子宮形態(tài)發(fā)生改變,子宮顯著性萎縮,子宮橫截面積顯著性降低；下丘腦中ERa和ERβ表達(dá)量升高,P66表達(dá)量降低、4-HNE表達(dá)量升高。以上結(jié)果表明低出生體重小鼠老年期體內(nèi)E2水平及其受體發(fā)生改變,從而導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌功能紊亂。綜上所述,卵巢去勢大鼠模型進(jìn)行應(yīng)激刺激后,產(chǎn)生更年期抑郁,ERa在下丘腦和海馬中的表達(dá)量升高,細(xì)胞凋亡增加。育齡期重復(fù)流產(chǎn)可致老年期行為學(xué)和認(rèn)知能力降低,ERa在下丘腦和海馬中的表達(dá)量降低,MPP所致SY5Y神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞活力下降和凋亡率升高。低出生體重組小鼠成年期妊娠失敗率升高,老年期出現(xiàn)不規(guī)律動(dòng)情周期時(shí)間提前,下丘腦中ERa和ER β表達(dá)量升高,氧化應(yīng)激水平升高。因此,ERa在調(diào)節(jié)老年情緒、認(rèn)知及生殖健康變化中起到作用。
[Abstract]:Population aging is one of the main trends of social population development, which is also a great social problem facing the world. The elderly population in many countries occupied the increasing proportion of elderly health has become one of growing concern in the society. Menopause Depression, cognitive dysfunction and premature ovarian failure in the elderly were also constantly increase in female patients with depression and cognitive dysfunction in elderly women are more than men, the prevalence of male is 2 to 3 times. Estrogen plays an important role in the health of women. Women at puberty, menstrual cycle, pregnancy, estrogen menopause and menopause occurred regularity and regularity change. And research reports alpha, ER play an important role in depression and cognitive dysfunction. In order to study the role of estrogen receptor in elderly health, we use ovariectomized, repeated drug Production logistics and low birth weight in three kinds of animal models, to observe the changes of cognition and emotion in old age, reproductive health, and to explore the effects of the menopause transition period of nerve cell apoptosis of ER alpha in which the role of.1 mediated by ER alpha in climacteric depression in the estrogen level changed irregularly, the estrogen level decreases postmenopausal women. We use to establish a rat model of menopausal oophorectomy, give rats after stress, vertical and horizontal movements were significantly decreased, sucrose intake rate decreased significantly..TUNEL staining showed that apoptotic cells in hippocampal DG area increased significantly. Immunohistochemical staining showed that the CA1 region of the hippocampus GAL and ER alpha expression in hypothalamus increased. Galanin R2 and galanin R3 in the expression of mRNA is significantly higher. Covering E2, rat vertical and horizontal movements increased significantly, sugar intake rate increased significantly. The hippocampus To reduce the amount of GAL and ER expression of CA1 galanin in hypothalamus area. R2 and galanin R3 mRNA expression significantly decreased. These results showed that menopause rats can lead to depression in menopause after stress, and its mechanism may be ER alpha and GAL and its receptor in the hippocampus and hypothalamus in the expression of.2 ER alpha mediated repeated drug abortion period Zhiyuan cognitive deficits in the role of abortion in female estrogen has a sudden change. We use BALB/c 2mg/kg RU486 mice by intraperitoneal injection to establish a mouse model of repeated drug abortion, repeated drug abortion showed that childbearing age can lead to senile mice weight, activity and cognitive decline in.ER alpha expression in senile mice the brain hippocampus and hypothalamus decreased from 60% to 80%. were given multiparous ER alpha antagonist MPP, weight loss, estrous cycle disorder, cognitive ability Decreased cell viability and apoptosis induced by low.MPP SY5Y nerve cell rate increased. The above results suggest that ER alpha in repeated drug abortion mice senile cognitive ability plays an important role in the research of low.3 low birth weight and adult reproductive endocrine function disorder induced by the elderly poor uterineenvironment can lead to stunted growth and low birth weight. The effects of growth and reproductive health. The central command brain as neural regulation, its development can affect the whole reproductive endocrine axis. We screened by natural low birth weight of mice, the subsequent growth and reproductive endocrine function were studied. The results showed that low birth weight in the growth period, adulthood, old age weight were lower than the control group. Compared with the control group, low birth weight in pregnancy failure rate increased significantly; reproductive endocrine hormone levels Obvious changes in LBW mice aged GnRH in serum, decreased E2 level; uterine morphological changes, significant atrophy of uterus, uterine cross-sectional area decreased significantly; the amount of ERa increased and the expression of ER in hypothalamus, P66 expression decreased, 4-HNE expression increased. The above results show that the low birth level of E2 and its receptor in vivo senile mice body weight change, resulting in reproductive endocrine disorders. In conclusion, ovariectomized rats model after stress, produce menopausal depression, the expression of ERa in hypothalamus and hippocampus in increased, cell apoptosis increased. Reducing repeated abortion can cause senile reproductive behavior and cognitive ability, the expression of ERa in hypothalamus and in the hippocampus decreased, decreased cell viability and apoptosis of MPP induced by SY5Y nerve cell rate increased. The low birth weight group in adult mice during pregnancy failure rate increased, the elderly It is not regular that the estrous cycle is ahead of time, the expression of ERa and ER beta in hypothalamus is increased, and the level of oxidative stress is increased. Therefore, ERa plays a role in regulating the changes of the elderly's mood, cognition and reproductive health.

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749;R169.42

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本文編號(hào)：1485032