復(fù)雜疾病是跨組學(xué)生物標(biāo)記聯(lián)合作用的結(jié)果,但也絕不是它們之間的簡(jiǎn)單疊加和堆積,這些不同層面的組學(xué)標(biāo)記,往往有基因組→轉(zhuǎn)錄組→蛋白組→代謝組→表型組的生物信息流時(shí)間的先后順序,研究需遵循該連續(xù)譜的順序,連續(xù)譜間相互錯(cuò)綜,交織成一個(gè)組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),正是這個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)控制著疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸進(jìn)程。復(fù)雜疾病的多層面組學(xué)標(biāo)記具備“高維”、“網(wǎng)絡(luò)性”特性,傳統(tǒng)的組學(xué)標(biāo)記篩選策略和方法多數(shù)忽略了這兩個(gè)特性,勢(shì)必?fù)p失信息,甚至導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)果的出現(xiàn)。同時(shí),生物分子之間的關(guān)系呈現(xiàn)出不同的非線性模式,簡(jiǎn)單的線性相關(guān)不足以刻畫(huà)。本研究在網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)框架下,首先引入點(diǎn)互信息用于表征組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)中的“邊效應(yīng)”,并借助二維核密度方法估計(jì)、度量點(diǎn)互信息的取值,進(jìn)而構(gòu)建融組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)的“點(diǎn)效應(yīng)”、“邊效應(yīng)”為一體的組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)回歸模型,即點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型。統(tǒng)計(jì)模擬用于評(píng)價(jià)該模型在不同的樣本含量、不同的“邊效應(yīng)”模式,及其不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)下I類錯(cuò)誤率的穩(wěn)定性和檢驗(yàn)效能,來(lái)自GEO數(shù)據(jù)庫(kù)的187例吸煙者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)用來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證該模型的實(shí)用性。方法生物分子之間存在復(fù)雜的相互調(diào)控關(guān)系,統(tǒng)計(jì)學(xué)中常用的簡(jiǎn)單線性相關(guān),難以刻畫(huà)這種復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系,點(diǎn)互信息不僅可以度量?jī)蓚�(gè)變量之間的線性相關(guān)關(guān)系,同時(shí)也可以度量出兩變量間的非線性相關(guān)關(guān)系。本研究首先引入點(diǎn)互信息,來(lái)表征組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)中不同網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)關(guān)系,即網(wǎng)絡(luò)的“邊效應(yīng)”,并利用二維核密度估計(jì)的方法,來(lái)估計(jì)兩個(gè)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間的點(diǎn)互信息值。進(jìn)一步在logistic回歸模型框架下,構(gòu)建基于點(diǎn)互信息的組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型,來(lái)識(shí)別整個(gè)組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)、網(wǎng)絡(luò)某特定組學(xué)標(biāo)記節(jié)點(diǎn)或網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)生物分子間的相互關(guān)系,如基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)中的調(diào)控關(guān)系等,檢驗(yàn)它們與復(fù)雜疾病的發(fā)生是否有關(guān)。本研究設(shè)計(jì)了兩個(gè)模擬方案用,以評(píng)價(jià)模型的有效性和科學(xué)性:1.組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)固定不變,即每次模擬時(shí),樣本間網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點(diǎn)和差異邊都是固定不變的;2.隨機(jī)指定樣本間網(wǎng)絡(luò)差異節(jié)點(diǎn)和差異邊。在每個(gè)模擬方案下分別考慮兩種不同的模擬情景:(1)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)間的相關(guān)性是簡(jiǎn)單線性相關(guān);(2)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)性是非線性相關(guān)。進(jìn)一步,在每個(gè)模擬情景下設(shè)置四種網(wǎng)絡(luò)差異情況:①網(wǎng)絡(luò)中只有節(jié)點(diǎn)存在差異;②網(wǎng)絡(luò)中只有邊存在差異;③網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)和邊都有差異,且差異的邊與差異節(jié)點(diǎn)相連;④網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)和邊都有差異,但差異邊與差異節(jié)點(diǎn)不相連。這一系列的模擬,可從多角度評(píng)估本研究所構(gòu)建的基于點(diǎn)互信息的組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型,與生物信息學(xué)中常用的基于積距項(xiàng)的網(wǎng)絡(luò)回歸模型相比,在I類錯(cuò)誤率控制表現(xiàn)和檢驗(yàn)效能方面的科學(xué)性和有效性。結(jié)果根據(jù)研究的模擬結(jié)果顯示:1.在兩節(jié)點(diǎn)間的關(guān)系為線性時(shí),兩模型在不同情形下都能較好地控制I類錯(cuò)誤率,且穩(wěn)定在所設(shè)定的0.05左右。在差異節(jié)點(diǎn)的識(shí)別上,點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型與積距項(xiàng)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型具有類似的檢驗(yàn)效能,但與積距項(xiàng)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型相比,點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型在差異邊的識(shí)別上相對(duì)較弱;2.在兩節(jié)點(diǎn)間的相關(guān)性為非線性情況下,積距項(xiàng)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型在差異節(jié)點(diǎn)的識(shí)別上具有較低的效能,在差異邊的識(shí)別上,積距項(xiàng)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型幾乎無(wú)法識(shí)別出差異邊,而點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型能夠較好的識(shí)別出差異邊,且同樣具有很好的I類錯(cuò)誤率的控制表現(xiàn)。將兩個(gè)模型應(yīng)用于187例吸煙者的基因表達(dá)數(shù)據(jù),點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型識(shí)別出了三個(gè)基因位點(diǎn)(AKT2、BAD和JAK3),積距項(xiàng)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型識(shí)別出來(lái)的二個(gè)基因位點(diǎn)(BAD和JAK3)。與此同時(shí),點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型識(shí)別出了四條條差異邊(RAF1-MAP2K1、ERBB2-TGFA、CASP9-AKT2、PIK3CD-EML4),積距項(xiàng)組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型未能夠識(shí)別出差異邊。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn),這些識(shí)別出來(lái)的差異節(jié)點(diǎn)和差異邊,具有很好的生物學(xué)解釋,進(jìn)一步說(shuō)明本研究提出模型具有很強(qiáng)的實(shí)用性。結(jié)論點(diǎn)互信息能夠較好的提取組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)中不同模式的“邊效應(yīng)”,在不同的模擬情形設(shè)置之下,點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型均具有很好的I類錯(cuò)誤率控制表現(xiàn),無(wú)論組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)間存在線性或者非線性相關(guān)關(guān)系,點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型能夠較好地識(shí)別出差異節(jié)點(diǎn)和差異邊,且對(duì)于不同的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)絡(luò)回歸模型的識(shí)別能力穩(wěn)健性較好。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R-05
【部分圖文】：

可采用傳統(tǒng)的Ｗａｌｄ檢驗(yàn)方法對(duì)其統(tǒng)計(jì)顯著性進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。??模擬??為了能夠使統(tǒng)計(jì)模擬更加貼近真實(shí)組學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，本研究依托Ｋ庫(kù)中包含２６個(gè)組學(xué)節(jié)點(diǎn)和３７條網(wǎng)絡(luò)邊的胰島素抵抗通路的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)錇楫a(chǎn)生模擬數(shù)據(jù)的基準(zhǔn)Ｎ絡(luò)結(jié)構(gòu)（見(jiàn)圖１），在不同樣本量（《＝３００、４０、６００、１０００）和不同節(jié)點(diǎn)間相關(guān)性模式（線性相關(guān)、非線性相關(guān)）情況模型的Ｉ類錯(cuò)誤率的控制表現(xiàn)和檢驗(yàn)效能，每次模擬設(shè)置均重復(fù)１０００到本研宄所構(gòu)建的基于點(diǎn)互信息的組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)回歸模型的主要特點(diǎn)互信息表征和度量組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)的邊效應(yīng)，故本研宄選取生物信息學(xué)用的積距項(xiàng)組學(xué)生物卩彳絡(luò)回歸模型作為參照，來(lái)詮釋點(diǎn)互信息組學(xué)網(wǎng)型模型的優(yōu)劣，積距項(xiàng)組學(xué)Ｎ絡(luò)回歸模型首先使用簡(jiǎn)單線性相關(guān)來(lái)代間的連接強(qiáng)度和交互效應(yīng)，進(jìn)而構(gòu)建組學(xué)生物網(wǎng)絡(luò)回歸模型。??ＩＭＣＭＸｔ）??
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