【摘要】：背景:X染色體失活(X chromosome inactivation,XCI)是調(diào)控女性X染色體基因表達水平的重要機制。XCI發(fā)生在女性胚胎發(fā)育的早期,此時女性的兩條X染色體中,只有一條X染色體上的基因會被表達,而另一條X染色體上的基因則會發(fā)生表達沉默。由于女性有兩條X染色體而男性只有一條,因此XCI機制的存在使得男、女性之間的X染色體基因表達水平接近一致(又稱劑量補償)。XCI的選擇一般是隨機的,即女性兩條X染色體發(fā)生失活的可能性相等。但目前已有大量研究發(fā)現(xiàn),非隨機的XCI現(xiàn)象(偏倚失活)也存在于女性中,并與許多人類疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而,目前XCI偏倚程度的檢測主要依賴于分子生物學的方法,而且尚未存在統(tǒng)計學方法能夠從群體遺傳學的角度利用家庭數(shù)據(jù)度量XCI的偏倚程度。目的:(1)基于三聯(lián)體家庭數(shù)據(jù),提出可用于度量XCI偏倚程度的統(tǒng)計指標,并構(gòu)造該統(tǒng)計指標的點估計與區(qū)間估計;(2)研究三聯(lián)體家庭中父母基因型數(shù)據(jù)缺失時的參數(shù)估計方法;(3)將所提出的方法運用于北美類風濕性關(guān)節(jié)炎疾病數(shù)據(jù)中,以對該方法做進一步的實例驗證,并探索與類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的偏倚失活位點。方法:本文提出一種基于三聯(lián)體家庭數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學指標用以度量XCI偏倚程度。該統(tǒng)計度量指標可以表示為女性的兩個基因型相對危險度構(gòu)成的比值,其點估計通過最大似然估計方法獲得。當三聯(lián)體家庭中的父母基因型缺失時,采用條件期望最大化算法(expectation-conditional-maximization algorithm,ECM)計算未知參數(shù)的最大似然估計值。進一步,基于似然比檢驗方法得到該比值的置信區(qū)間。通過計算機模擬,研究該統(tǒng)計指標的點估計與區(qū)間估計的統(tǒng)計性質(zhì)。最后,將該方法應(yīng)用于北美類風濕性關(guān)節(jié)炎疾病數(shù)據(jù)進行實例驗證。結(jié)果:模擬結(jié)果顯示,在各種模擬背景下,該統(tǒng)計量的置信區(qū)間的覆蓋率均接近預(yù)設(shè)值,并且相應(yīng)的似然比檢驗隨著該統(tǒng)計量的真實值與原假設(shè)取值之間距離的增大而具有更高的檢驗效能。該統(tǒng)計量點估計的中位數(shù)與真實值之間的差距在一定程度上受到數(shù)據(jù)的缺失模式與基因型相對危險度的影響。另外,將本方法應(yīng)用于北美類風濕性關(guān)節(jié)炎疾病數(shù)據(jù)時,發(fā)現(xiàn)存在偏倚失活的可疑位點rs2238907,但該結(jié)論仍需要通過生物學方法做進一步驗證。結(jié)論:本文提出了XCI偏倚程度的統(tǒng)計度量指標,并且構(gòu)造出該統(tǒng)計指標的點估計與置信區(qū)間。該方法既適用于完整的三聯(lián)體家庭數(shù)據(jù),也適用于父母基因型缺失的三聯(lián)體家庭數(shù)據(jù),能夠有效地反映群體XCI偏倚程度。因此,值得將該方法推薦應(yīng)用于真實數(shù)據(jù)分析,以探索存在偏倚失活的位點。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R195.1
【圖文】：

逑圖邋３－３邋至圖邋３－６邋展示了ｐ邋＝０邋與（ｐｍ，巧）＝（０．３０，邋０＿３０）、（０．２５，邋０．３０）和（０．３０，逡逑０．２５）下似然比檢驗對于的檢驗效能。圖３－３是心＝１．５和缺失模式為逡逑ＭＰ１－ＭＰ４的情況。第一行至第三行的子圖中，（ｐｍ，Ｐ／）分別為（０．３０，邋０．３０）、（０．２５，逡逑０．３０）和（０．３０，邋０．２５），而第一列至第三列的子圖中，ｙ。分別取值０、１和２。從各逡逑子圖可以看出，似然比檢驗的檢驗效能隨ｙ與％之間差異的增大而增大。另一方逡逑面，缺失模式從ＭＰ１至ＭＰ４變化時，檢驗效能出現(xiàn)劇烈下降。此外，比較第逡逑一行至第三行的子圖可以發(fā)現(xiàn)，不同（ｐｍ，Ｐ／）值下的結(jié)果均比較接近。圖３－４展逡逑示了；１２＝１．５與缺失模式為ＭＰ５和ＭＰ６情況。從圖中可以看出，當ｙ＾ｙＱ時，逡逑ＭＰ５下的檢驗效能往往高于ＭＰ６，表明母女對能夠比父女對提供更多關(guān)于偏倚逡逑失活的信息。其原因在于

邐ＭＰ逡逑—0—７＝２邋—Ｂ—７＝１．５邐—７＝１邋—＾—７＝０．５邋—０—７＝０逡逑圖３－１在Ｐ邋＝０和１００００次模擬下，ｙ點估計值的中位數(shù)。第一行和第二行的子圖分別對應(yīng)逡逑又２邋＝１．５和２的結(jié)果，第一列至第三列的子圖分別對應(yīng)（ｐｍ，Ｐ／）邋＝邋（０．３０，邋０．３０）、（０．２５，邋０．３０）逡逑和（０．３０，邋０．２５）的結(jié)果逡逑Ｆｉｇ．邋３－１邋Ｍｅｄｉａｎｓ邋ｏｆ邋ｐｏｉｎｔ邋ｅｓｔｉｍａｔｅｓ邋ｏｆ邋ｙ邋ａｇａｉｎｓｔ邋ＭＰ邋ｗｉｔｈ邋ｐ邋＝邋０邋ｆｏｒ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ｐｍ，邋Ｐｆ邋ａｎｄ邋Ａ２逡逑ｖａｌｕｅｓ．邋Ｔｈｅ邋ｒｅｓｕｌｔｓ邋ａｒｅ邋ｂａｓｅｄ邋ｏｎ邋１０，０００邋ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ．邋Ｆｒｏｍ邋ｔｈｅ邋ｆｉｒｓｔ邋ｒｏｗ邋ｔｏ邋ｔｈｅ邋ｓｅｃｏｎｄ邋ｒｏｗ邋ｏｆ邋ｔｈｅ逡逑ｐａｎｅｌｓ，邋Ａ２＝１．５邋ａｎｄ邋２，邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．邋Ｆｒｏｍ邋ｔｈｅ邋ｆｉｒｓｔ邋ｃｏｌｕｍｎ邋ｔｏ邋ｔｈｅ邋ｔｈｉｒｄ邋ｃｏｌｕｍｎ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｐａｎｅｌｓ，邋（ｐｍ，逡逑Ｐｆ）＝（０．３０，邋０．３０），邋（０．２５，邋０．３０）邋ａｎｄ邋（０．３０，邋０．２５），邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ逡逑２８逡逑

邐第三章模擬研究與實例分析邐逡逑（ａ）邋（Ｐｍ，Ｐｆ）邋＝邋（０．３，０３），邋７0＝0邐（ｂ）邐（Ｐｍ，Ｐｆ）邋＝邋（0－３，0－３），邋７0＝ｌ邐（ｃ）邋（ｐｍ，ｐ＾邋＝邋（０．３，０３），邋ｙ＝２逡逑＾邋＇邋＇邋＇＾邋＇邋＇＾邋＾逡逑

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本文編號：2782656