本文關(guān)鍵詞：鹽酸椒苯酮胺代謝產(chǎn)物M6的合成及藥代動(dòng)力學(xué)研究

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【摘要】：研究背景鈣增敏劑作為增加鈣敏感性為主的正性肌力藥,兼具強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用,其強(qiáng)心作用主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性,而較少增加細(xì)胞內(nèi)[Ca2+],從而減少心律失常、避免Ca2+超載等副作用。鈣增敏劑的發(fā)現(xiàn)為心力衰竭疾病的治療提供了一個(gè)新途徑,開創(chuàng)了抗心力衰竭藥物研究的新領(lǐng)域。關(guān)于鈣離子增敏劑的臨床前研究較少,目前僅有芬蘭Orion公司的levosimendan主要應(yīng)用于常規(guī)療法效果欠佳的急、慢性心衰上,鈣離子增敏劑的開發(fā)和研究可進(jìn)一步促進(jìn)基礎(chǔ)研究者了解鈣離子增敏機(jī)制,同時(shí)為探索增敏劑應(yīng)用于治療心力衰竭或其他臨床缺血性疾病治療提供重要的參考依據(jù)。鹽酸椒苯酮胺(Piperphentonamine hydrochloride,PPTA)是我國原始創(chuàng)新的鈣增敏劑類化合物,已獲多項(xiàng)國內(nèi)外發(fā)明專利授權(quán)。實(shí)驗(yàn)表明PPTA可增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力、抗心肌缺血/再灌注損傷及Ca2+超載、開放鈣敏感的鉀通道、促進(jìn)Na*通道失活等作用。近期發(fā)現(xiàn)PPTA可保護(hù)全腦缺血/再灌注損傷大鼠、保護(hù)OGD致?lián)p傷PC-12細(xì)胞,結(jié)果表明,PPTA可減低OGD致?lián)p傷PC-12細(xì)胞LDH、iNOS、bax/bcl-2比值及caspase-3表達(dá),表現(xiàn)為抗凋亡、抗過氧化特征。預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),PPTA在體內(nèi)可代謝成多種活性物質(zhì),其中M6作為鹽酸椒苯酮胺的主要代謝產(chǎn)物之一,其分子結(jié)構(gòu)尚未驗(yàn)證,對于M6的活性代謝產(chǎn)物的具體臨床前研究尚無開展,包括其合成路線,藥物藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究等,M6的進(jìn)一步研究探索可為PPTA的開發(fā)及臨床應(yīng)用提供新的考慮。本課題立足于M6的合成路線設(shè)計(jì),結(jié)構(gòu)驗(yàn)證,藥代動(dòng)力學(xué)及初步細(xì)胞藥效展開,以期望開發(fā)M6新的作用靶點(diǎn),探索M6保護(hù)體內(nèi)重要器官的新方向。本實(shí)驗(yàn)分為五個(gè)部分,第一部分旨在設(shè)計(jì)及合成M6路線,通過質(zhì)譜核磁分析確證M6的結(jié)構(gòu),為更了解M6與PPTA在結(jié)構(gòu)中的差異。第二部分采用HPLC-UV測定方法生物樣品內(nèi)M6的含量,通過尋找合適內(nèi)標(biāo)物、合理的流動(dòng)相比例及成分及波長檢測等,成功建立了穩(wěn)定、簡便、快速的含量測定方法,用于研究M6在血漿樣品及器官組織中濃度檢測。第三部分進(jìn)行高中低濃度劑量M6在大鼠中血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究,同時(shí)高濃度劑量尾靜脈注射M6,檢測M6在組織器官中分布,研究M6在大鼠體內(nèi)的分布特點(diǎn)。第四部分旨在研究M6在人、大鼠、豬血漿蛋白結(jié)合率,通過檢測M6在血漿中游離濃度,評估各種屬中的血漿蛋白結(jié)合率。第五部分通過培養(yǎng)PC-12細(xì)胞、原代新生乳鼠心肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞,制備OGD損傷(氧糖剝奪試驗(yàn)損傷)模型模擬在機(jī)體內(nèi)缺血缺氧的條件,對各類細(xì)胞產(chǎn)生損傷,CCK8法檢測損傷條件后恢復(fù)高糖,氧氣環(huán)境后,各類細(xì)胞的生長狀態(tài),為研究M6是否有機(jī)會(huì)應(yīng)用在心肌缺血再灌注損傷或大腦缺血再灌注損傷提供參考,以期開發(fā)出有效的對缺血再灌注損傷具有保護(hù)性作用的新藥。第一部分鹽酸椒苯酮胺代謝產(chǎn)物M6的合成及鑒定研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康慕⒑侠淼摹⒖茖W(xué)的M6合成路線,通過質(zhì)譜核磁分析并確證M6分子結(jié)構(gòu),對比原藥PPTA的結(jié)構(gòu)差異實(shí)驗(yàn)方法甲醇溶解PPTA后,加入一定量Pd-C,Ph2S。室溫25℃常壓反應(yīng)約7小時(shí)后,加熱濃縮溶劑至200mL,放置結(jié)晶后,取母液至于冰水浴條件下,分批加入硼氫化鈉,加入飽和的碳酸氫鈉水溶液,400mL乙酸乙酯,攪拌三十分鐘,并用400mmL乙酸乙酯再萃取一次,無水硫酸鈉干燥,得黃色油狀物,加入適量鹽酸乙醇溶液,刮擦得固體；加入95%7,醇溶解過濾,用甲醇加熱使其溶解。放入冰箱5小時(shí)后過濾,得濕重樣品。重復(fù)操作,得目標(biāo)產(chǎn)物對照品。分別取目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)譜核磁分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果過渡體M1核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：1H NMRδ:2.66-2.78 (m,7H),2.94 (t, J=8.4 Hz,2H),3.04 (t, J=7.2Hz,2H),3.19-3.22 (m,3H),3.32-3.35 (m, 1H),5.98 (s,2H),6.67(d, J=8.8 Hz,2H),6.74(dd, J=1.6,8. OHz,1H), 6.89(d, J=8.0 Hz,1H),6.90(d, J=1.6 Hz,1H),6.98(d, J=8.8 Hz, 2H),9.23(s,1 H),10.80 (s,1 H).過渡體M1核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：13C NMR δ:28.03,29.07,36.10,43.88, 49.60,55.89,100.86,108.34,109.13,115.10,121.79,129.00,130.61, 130.81,146.01,147.38,155.52,206.73.過渡體M1質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ESI-MS:m/z 356.2[M+H]+; HRESI-MS: C21H25NO4+H ([M+H]+)實(shí)測值為356.1858。M6核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：1H NMRδ:1.57-1.63(m,1H),1.73(m,1H), 1.85(m,1H),2.44-2.60 (m,3H),2.75(s,3H),2.95 (t, J=8.4 Hz,2H), 3.16-3.23(m,4H),3.48(s,1H),4.86(s,1H),5.98 (s,2H),6.67(d, J= 8.4 Hz,2H),6.74 (dd, J=1.6,8.0 Hz,1H),6.86 (d, J=7.6 Hz,1H),6.90 (d, J=1.6Hz,1H),6.98(d, J=8.4 Hz,2H),9.18(s,1 H),10.56(s,1 H).M6核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：13C NMRδ:29.08,30.40,30.65,52.69,100.85, 108.33,109.12,115.04,121.78,129.03,130.68,132.05,145.99,147.38, 155.28.M6質(zhì)譜數(shù)據(jù)：ESI-MS:m/z 358.2[M+H]+; HRESI-MS:C21H27NO4+ H([M+H]+)實(shí)測值為358.2019。結(jié)論確證所得M6目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)為5-{(3,4-亞甲二氧基苯乙基)甲氨基}-1-對羥基苯基-戊烷-3-羥基鹽酸鹽�；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式顯示,PPTA與M6在結(jié)構(gòu)上差異在于烯基還原位置,PPTA為烯酮基,呈一定非極性,PPTA結(jié)構(gòu)中烯酮基還原為酮基后,為過渡體M1化學(xué)結(jié)構(gòu),進(jìn)一步還原后為代謝最終產(chǎn)物M6。預(yù)試驗(yàn)顯示,M1與M6溶解性能較PPTA好,易溶于水,化學(xué)穩(wěn)定性較PPTA好。第二部分M6在生物樣品中HPLC-UV含量測定方法的建立實(shí)驗(yàn)?zāi)康慕⒂行�、穩(wěn)定、快速簡便的HPLC-UV檢測方法測定M6在生物樣品中含量實(shí)驗(yàn)方法血漿及組織勻漿物含測定采用內(nèi)標(biāo)法,選用苯磺酸氨氯地平作為內(nèi)標(biāo),色譜條件為：ODSC18色譜柱(waters,4.6×150mm,5μm),流動(dòng)相為1%乙酸水：乙腈(86：14),流速1.0 mL·min-1,柱溫40℃,進(jìn)樣量20μL,M6紫外檢測波長為265 nm。生物樣品預(yù)處理采用,5%冰乙酸的乙酸乙酯液液萃取法,40℃恒速氮?dú)獯蹈煞?流動(dòng)相溶解振蕩,高速離心取上清液20μLHPLC進(jìn)樣分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果方法學(xué)驗(yàn)證顯示,內(nèi)標(biāo)參考物氨氯地平不干擾M6測定,具有良好的專屬性。線性回歸結(jié)果顯示,M6標(biāo)準(zhǔn)曲線方程公式Y(jié)=0.0023X-0.0007(R2=0.9999),樣品在在3.125-200μg·mL-1線性關(guān)系良好。精密度試驗(yàn)M6在日內(nèi)精密度RSD分別為3.22%,3.75%,1.40% (n=5),在3d內(nèi)測得日間精密度RSD分別為5.08%,5.29%,4.46%,表明該儀器精密度良好。重復(fù)試驗(yàn)表明M6重復(fù)試驗(yàn)RSD分別為6.53%,1.84%,1.61%,重復(fù)性8%,表明該方法重復(fù)性良好。M6生物樣品回收率分別為92.18±2.04(%),89.50±0.35(%),89.92±1.49(%),回收率80%,符合測定要求。M6穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示,M6樣品分別在反復(fù)凍融3次、-4℃貯存12 h、室溫25℃放置12h后,進(jìn)樣分析,高質(zhì)量濃度200μg·mL-1的RSD分別為1.75%,2.64%,3.40%,中質(zhì)量濃度25μg·mL-1的RSD分別在2.52%,2.83%,7.50%,低質(zhì)量濃度3.125μg·mL-1的RSD分別在6.36%,6.48%,7.87%(n=5),符合方法學(xué)要求。結(jié)論含量檢測方法簡便、準(zhǔn)確、干擾相對較少,靈敏度高,滿足M6在生物樣品含量檢測方法標(biāo)準(zhǔn)。第三部分M6在SD大鼠中藥代動(dòng)力學(xué)的初步研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察尾靜脈注射條件下高中低劑量M6在大鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)及組織器官分布特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)方法M6血漿藥代動(dòng)力學(xué)給藥方案：SD大鼠18只分成3組,高、中、低劑量組,分別16mg·kg-1、12mg·kg-1、8mg·kg-1、,每組6只,雌雄各半;尾靜脈注射M6,分別在給藥前和給藥后1 min,3 min,5 min,10 min,15 min,30 min, 1 h,2 h,4 h,6 h,8 h內(nèi)取樣分析,計(jì)算血漿濃度,使用origin 8.0繪制血藥濃度-時(shí)間曲線,實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用PKsolver數(shù)據(jù)處理軟件計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。M6大鼠體內(nèi)組織分布給藥方案：SD大鼠36只(200±50 g),隨機(jī)分成6組,為1min取樣組,10min取樣組,30min取樣組,1h取樣組,2h取樣組,4h取樣組,每組6只,雌雄各半。按16mg·kg-1、劑量進(jìn)行尾靜脈注射后計(jì)時(shí), 于1min, 10min,30min, 1h,2h,4h后,采集足量全血,并迅速解剖分離以下器官,心臟,肝臟,脾臟,肺臟,腎臟,全胃,睪丸/卵巢,腹部肌肉,大腸,全腦,各組取樣須具有一致性及合理性,同時(shí)剔除器官表面脂肪,用生理鹽水沖去各器官表面殘留血污,濾紙吸干,并于-70℃保存。各組織樣品按實(shí)際稱取重量,按質(zhì)量體積比1：1.5加入生理鹽水,制成組織勻漿液。勻漿液采用4℃、4000rpm/min,離心7min,按上述血漿處理方法后,進(jìn)行HPLC測定,計(jì)算血漿濃度,使用Microsoft Excel 2007對數(shù)據(jù)進(jìn)行初步處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果SD大鼠尾靜脈注射M6高中低劑量后動(dòng)力學(xué)過程符合非房室模型,血漿藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示SD大鼠尾靜脈注射M6后,血藥濃度-時(shí)間曲線呈雙峰現(xiàn)象,高、中、低劑量的藥代參數(shù)如下,AUC0-t分別為133.4±135.39、100.15±32.67、 77.49±70.43 mg·L-1·min(p0.05),Cmax分別2.52±0.86、2.63±1.07、1.94 ±0.99mg·L-1;消除率CL分別為0.12±0.06、0.08±0.01、0.08±0.03L·min-1; tmax分別為3.43±3.26、2.6±0.89、7.67±5.75min;MRT分別為85.99±44.24、 81.13±26.57、67.81±20.19min;t1/2分別為54.09±22.21、57.04±21.09。 44.94±15.43min。M6在大鼠內(nèi)的組織分布特點(diǎn)較為集中,多數(shù)集中在肝臟與脾臟,濃度成極峰現(xiàn)象,組織分布結(jié)果反映出M6尾靜脈注射1min后,濃度依次為腎臟心肺脾大腸腦血漿肝臟胃卵巢或睪丸肌肉,M6腦部濃度達(dá)7.23± 0.19μg/ml,顯示M6具有一定的血腦屏障通透力;10min后M6組織濃度富集為卵巢或睪丸肺大腸脾腎臟肝腦血漿胃心肌肉,其中卵巢或睪丸檢測差異大,M6卵巢濃度高于睪丸濃度,這可能意味著M6具有性別差異,其中M6腦濃度此刻最高,達(dá)8.3±2.91μg/ml;30min后,M6分別高度集中于肝臟,脾,胃,均大于100μg/ml,遠(yuǎn)高于其他器官組織,其中脾臟最高,M6具有一定脾臟選擇性,30min后,各器官均逐漸減少。結(jié)論M6在體內(nèi)的消除率CL隨著劑量增大表現(xiàn)增高,高劑量注射組MRT為85.994±44.24mmin,均高于中、低劑量組,平均滯留時(shí)間與劑量成正相關(guān),由于M6與PPTA存在結(jié)構(gòu)性的區(qū)別,使得M6在PPTA血漿代謝與組織器官分布存在明顯的區(qū)別。實(shí)驗(yàn)亦顯示M6在選擇上表現(xiàn)對脾臟的選擇性;同時(shí),M6在顱腦內(nèi)分布,表明M6可透過血腦屏障。第四部分M6與人、豬及大鼠血漿蛋白結(jié)合率研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察M6與人、豬及大鼠血漿蛋白結(jié)合率實(shí)驗(yàn)方法M6含量檢測方法采用外標(biāo)法檢測,采用超濾法研究M6在人、豬和大鼠血漿蛋白結(jié)合率,檢測超濾液內(nèi)的樣品濃度,計(jì)算血漿蛋白結(jié)合率,公式血漿蛋白結(jié)合率(%)=(實(shí)際加入濃度-超濾液濃度)／實(shí)際加入濃度×100%,評價(jià)M6在各種屬血漿中的蛋白結(jié)合率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果本次試驗(yàn)結(jié)果顯示, M6含量測定曲線為Y=4.5268)(+3.8703(R2=0.9999),曲線擬合度好,均符合含量檢測要求。M6高、中、低濃度試驗(yàn)回收率為97.42±0.19%、97.41±3.36%、99.81±11.49%,回收率均高于95%,超濾膜對M6無滯留作用,可用于測定M6在血漿中游離濃度的檢測。高濃度劑量M6與人血漿蛋白結(jié)合高,M6人血漿蛋白結(jié)合率99%,大鼠結(jié)合率為70.59±0.161%,豬血漿結(jié)合率為74.59±0.0.084%,其他種屬血漿蛋白結(jié)合率均大于93%,顯示M6為高強(qiáng)度蛋白結(jié)合。結(jié)論M6在高濃度中顯示為74.59±0.0.084%的結(jié)合,而在中、低濃度結(jié)合率中顯示則為99%,這可能與高濃度的M6沒能與豬血漿蛋白充分結(jié)合有關(guān)。這與大鼠中的血漿結(jié)合蛋白結(jié)合情況相吻合,提示血漿蛋白結(jié)合與藥物濃度具有依賴性。第五部分M6對OGD模型損傷PC-12細(xì)胞、新生鼠心肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察M6對OGD模型損傷PC-12細(xì)胞、新生鼠心肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)方法PC-12細(xì)胞、新生鼠心肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞分成空白組、模型組、劑量處理組(20μmol/L、12μmol/L、4μmol/L),人工模擬OGD模型損傷2h后,復(fù)氧復(fù)糖繼續(xù)培養(yǎng)24h,CCK8法檢測各實(shí)驗(yàn)組生長存活率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果顯示,模型組與對照組OD值比較,具有顯著性差異(p0.05),證實(shí)模型組可對細(xì)胞產(chǎn)生抑制或損傷作用。M6作用于PC-12細(xì)胞OGD損傷,總體呈保護(hù)損傷效果,高劑量濃度在20μmol/L作用下,與模型組有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05),其抗損傷效果與M6劑量為正相關(guān)作用；在心肌細(xì)胞模型中,M6同樣如此,結(jié)果顯示,不同劑量濃度均對心肌細(xì)胞模型具有抗損傷效果(p0.05),反映M6作用在抗心肌細(xì)胞OGD模型效果較好；在神經(jīng)元細(xì)胞OGD模型中,M6低、中、高劑量與模型組比較具有顯著性(p0.05)。結(jié)論M6對OGD損傷PC-12細(xì)胞、新生鼠心肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞均有保護(hù)作用,且呈劑量依賴性,提示M6有望作為新型的靶點(diǎn)藥物,有必要進(jìn)行下一步藥效學(xué)的研究。
【關(guān)鍵詞】：M6 結(jié)構(gòu)確證 質(zhì)譜 核磁共振氫譜 核磁共振碳譜 M6 HPLC 含量檢測 生物樣品 M6 血漿藥代動(dòng)力學(xué) 組織分布特點(diǎn) HPLC M6 大鼠血漿 人血漿 豬血漿 血漿蛋白結(jié)合率 M6 OGD損傷保護(hù) PC-12 原代心肌細(xì)胞 神經(jīng)元細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-22
• 前言22-32
• 第一章 鹽酸椒苯酮胺代謝產(chǎn)物M6的合成及鑒定研究32-44
• 1.1 儀器與材料32
• 1.2 實(shí)驗(yàn)與方法32-34
• 1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果34-41
• 1.4 小結(jié)與討論41-44
• 第二章 M6在生物樣品中HPLC-UV含量測定方法的建立44-51
• 2.1 儀器與材料44
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法44-45
• 2.3 方法學(xué)考察45-49
• 2.4 小結(jié)與討論49-51
• 第三章 M6在SD大鼠中藥代動(dòng)力學(xué)的初步研究51-57
• 3.1 儀器與材料51
• 3.2 實(shí)驗(yàn)與方法51-53
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果53-55
• 3.4 小結(jié)與討論55-57
• 第四章 M6與人、豬及大鼠血漿蛋白結(jié)合率研究57-62
• 4.1 儀器與材料57
• 4.2 實(shí)驗(yàn)與方法57-58
• 4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58-60
• 4.4 小結(jié)與討論60-62
• 第五章 M6對OGD模型損傷PC-12細(xì)胞、新生鼠心肌細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞的影響62-73
• 5.1 儀器與材料62-64
• 5.2 實(shí)驗(yàn)方法64-67
• 5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果67-71
• 5.4 小結(jié)與討論71-73
• 第六章 總結(jié)73-75
• 參考文獻(xiàn)75-80
• 攻讀碩士期間成果80-81
• 致謝81-82

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4 仲兆金,劉浚;Tazobactam/Piperacillin復(fù)劑的兒科藥代動(dòng)力學(xué)和臨床療效[J];首都醫(yī)藥;2000年03期

5 劉蔚,馮端浩,陸維艾,李洪敏,王巍,張顯杰,吳桂芝,孫玲;甲磺酸左氧氟沙星在肺結(jié)核患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J];中國藥學(xué)雜志;2001年02期

6 楊玉彬,湯致強(qiáng),張頻,羅健,李清,馮奉儀;阿托氟啶在腫瘤患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J];中國新藥雜志;2001年03期

7 李俊,高署,金涌,程文明,李常玉,張運(yùn)芳;藥代動(dòng)力學(xué)教學(xué)改革初探[J];安徽醫(yī)藥;2001年04期

8 李麗瑩,宋永熙,李莉;茶鹼對安普索的藥代動(dòng)力學(xué)影響[J];黑龍江醫(yī)學(xué);2001年08期

9 李紅英 ,于萍;單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂藥代動(dòng)力學(xué)研究[J];山東醫(yī)藥工業(yè);2003年06期

10 沈美意;藥代動(dòng)力學(xué)與老年人用藥探討[J];浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志;2004年01期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 趙玉男;杜力軍;;發(fā)熱對藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響[A];中國當(dāng)代新醫(yī)藥論叢[C];2004年

2 魏敏吉;張樸;;高通量藥代動(dòng)力學(xué)研究方法[A];第六屆全國抗菌藥物臨床藥理學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

3 彭瓏;高曉燕;郭明星;蘇建坤;;中藥整體藥代動(dòng)力學(xué)研究思路探討[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥分析分會(huì)第五屆學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集[C];2012年

4 曹敏君;賀文娟;朱銀松;馬昌;康斯斯;高秀娟;熊婷;陳匯;;吡非尼酮片在中國健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[A];第十三次全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2012年

5 胡晉卿;溫預(yù)關(guān);倪曉佳;張明;邱暢;劉霞;李芳芳;;進(jìn)食對于布南色林在男性健康志愿者中藥代動(dòng)力學(xué)的影響研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十次全國精神醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2012年

6 高晨燕;;新藥藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)與案例分析[A];第三屆全國定量藥理研究方法學(xué)研討會(huì)論文集[C];2010年

7 徐冰心;劉志國;吳久鴻;岳茂興;;航天藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[A];第六屆全國中西醫(yī)結(jié)合災(zāi)害醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議學(xué)術(shù)論文集[C];2010年

8 劉昌孝;;藥代動(dòng)力學(xué)在新藥研發(fā)轉(zhuǎn)換研究中的作用[A];中國藥理學(xué)會(huì)第十一次全國學(xué)術(shù)會(huì)議�？痆C];2011年

9 魏廣力;肖淑華;陸榕;劉昌孝;;雷帕雷素的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究[A];中國藥理學(xué)會(huì)第九屆制藥工業(yè)藥理學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2000年

10 范江虹;李燕;;佛波雙酯在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[A];中國藥理學(xué)會(huì)第八次全國代表大會(huì)論文摘要集（第二部分）[C];2002年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 記者　熊昌彪;眼用中藥亟須加強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)研究[N];中國醫(yī)藥報(bào);2006年

2 本報(bào)記者 歐慧敏;藥代動(dòng)力學(xué)彰顯新藥轉(zhuǎn)化價(jià)值[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

3 河北遠(yuǎn)征藥業(yè)股份有限公司 魏占勇;長效土霉素注射液的藥代動(dòng)力學(xué)研究[N];中國畜牧報(bào);2004年

4 ;環(huán)孢素A藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異對術(shù)后早期移植腎功能的影響[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年

5 本報(bào)記者 白毅　整理;以藥代動(dòng)力學(xué)為主線的新藥成藥性的臨床前評價(jià)系統(tǒng)的建立和應(yīng)用[N];中國醫(yī)藥報(bào);2011年

6 王寶龍;健能隆F-652海外臨床研究正式啟動(dòng)[N];中國醫(yī)藥報(bào);2012年

7 記者白毅;中國醫(yī)科院生技所構(gòu)建藥物研究平臺成效顯著[N];中國醫(yī)藥報(bào);2005年

8 編譯 李勇;新藥開發(fā)的五“R”原則[N];中國醫(yī)藥報(bào);2014年

9 董智;微劑量給藥 新藥開發(fā)的加速器？[N];中國醫(yī)藥報(bào);2004年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 蔣敏捷;基于分子印跡技術(shù)對苦參堿的分離及其衍生物的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];廣西大學(xué);2015年

2 石劍;黃芪中異黃酮成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征及肝腸處置機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 楊秉呼;硫代反義寡核苷酸癌泰得的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2004年

4 蓋蕓蕓;多組分中藥物質(zhì)組溶出及藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)方法研究[D];吉林大學(xué);2012年

5 胡宇莉;8-十六烷基小檗堿的合成和藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];西南大學(xué);2015年

6 魯?shù)さ?硫代反義寡核苷酸藥物的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2007年

7 王淑萍;濟(jì)泰片藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

8 倪健;抗栓素藥學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2004年

9 孔琦;噻吩諾啡的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2007年

10 姜志平;長春地辛群體藥代動(dòng)力學(xué)：ABCB1遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)差異的影響[D];中南大學(xué);2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 林析;新型三嗪類抗球蟲藥物AC4的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

2 任常諭;附子配伍大黃主要成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];西南交通大學(xué);2015年

3 胡順莉;新風(fēng)膠囊多效應(yīng)成分分類整合藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 吳錫鳳;瑞替加濱胃漂浮緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

5 林曉斐;基于藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制的雙參通冠方配伍關(guān)系的研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2015年

6 趙明霞;新型蒽環(huán)類衍生物HYY-014在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王錦;UHPLC-MS/MS法同時(shí)測定中藥多種有效成分在大鼠體內(nèi)的血藥濃度及其藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];廣西大學(xué);2015年

8 郭倩倩;苦龍膽酯苷在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 李熠;曲妥珠單抗—美登木素生物堿代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

10 姜沅彤;靈芝主要活性成分的生物酶輔助提取及靈芝酸A藥代動(dòng)力學(xué)研究[D];吉林農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

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本文編號：555596