發(fā)布時間：2017-06-25 19:06

  本文關鍵詞：基于聚磷酸酯納米給藥體系的構建及其用于腫瘤治療的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：聚磷酸酯是以磷酸酯鍵為鏈接結構的高分子聚合物。由于其良好的生物特性以及降解特性,聚磷酸酯在生物醫(yī)學領域的應用愈發(fā)廣泛。本論文制備了一系列具有不同側基的聚磷酸酯(PPE)與聚乙二醇(PEG)組成的嵌段聚合物,通過調控其側基結構,獲得了疏水性聚磷酸酯納米載體,并系統評價了其體內外生物學效應。在此基礎上,進一步合成了還原響應性聚磷酸酯納米藥物載體,并系統研究其逆轉腫瘤耐藥的效應。本論文的工作內容和主要結論如下：1、合成了一系列具有不同側基的磷酸酯單體,并以PEG為引發(fā)劑,合成了PPE與PEG的嵌段聚合物PEG-b-PPE;證明了當聚磷酸酯的側鏈分別為正丁基,正己基,正辛基時,PEG-b-PPE聚合物載水相中可以自組裝,得到以聚磷酸酯為內核的納米膠束結構。此外,我們還系統研究了這些聚合物膠束負載藥物的行為及其體內外功效。2、在上述獲得的疏水性聚磷酸酯材料基礎上,制備了以聚磷酸酯和聚乳酸為膠束核的納米藥物載體,系統評價了這兩種納米藥物載體的差異。證明了藥物能更快速從聚磷酸酯納米核內釋放,從而實現對腫瘤細胞更好的殺傷,增強對腫瘤生長的抑制。通過差示掃描量熱分析法對這兩種材料分析發(fā)現,疏水聚磷酸酯處于粘流態(tài),疏水內核聚乳酸在室溫下處于玻璃態(tài),兩種高分子的相態(tài)是導致其差異的主要因素。3、腫瘤治療中化療失敗的一個重要原因是腫瘤細胞對藥物產生了多藥耐藥。為了克服其多藥耐藥性,我們設計合成了側鏈含二硫鍵的疏水聚磷酸酯與PEG的嵌段共聚物。我們研究發(fā)現,該納米膠束包載阿霉素后,通過內吞的方式進入耐藥性乳腺癌細胞MCF-7/ADR,從而避免耐藥腫瘤細胞表面高表達的P-糖蛋白對其泵出效應,增加腫瘤細胞內的總藥物含量；此外,腫瘤細胞內還原物質谷胱甘肽(GSH)等,能快速切斷聚磷酸酯側鏈二硫鍵,導致磷酸酯嵌段從疏水轉變?yōu)橛H水,實現納米顆粒崩解和胞內快速釋放,從而有效逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥起到治療腫瘤的作用。
【關鍵詞】：聚磷酸酯 納米膠束 藥物傳遞 腫瘤治療
【學位授予單位】：合肥工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943;R96
【目錄】：

• 致謝7-8
• 摘要8-9
• ABSTRACT9-16
• 第一章 緒論16-24
• 1.1 惡性腫瘤的治療以及局限性16-17
• 1.2 納米藥物載體的腫瘤治療研究17-19
• 1.3 聚磷酸酯的應用19-23
• 1.4 本課題研究目的和研究內容23-24
• 第二章 不同側基的聚磷酸酯及聚乙二醇的嵌段聚合物合成及其用作藥物載體的研究24-39
• 2.1 引言24
• 2.2 實驗部分24-30
• 2.2.1 試劑與儀器24-25
• 2.2.2 具有不同側鏈的磷酸酯單體的合成25-26
• 2.2.3 嵌段聚合物PEG-PPE的合成26
• 2.2.4 嵌段聚合物的臨界膠束濃度26
• 2.2.5 載藥納米顆粒的制備26-27
• 2.2.6 體外藥物釋放27
• 2.2.7 細胞培養(yǎng)27
• 2.2.8 流式細胞儀檢測細胞內DOX熒光27
• 2.2.9 激光掃描共聚焦顯微鏡觀察DOX在腫瘤細胞中的定位27-28
• 2.2.10 MTT檢測載藥納米顆粒對腫瘤細胞的毒性28
• 2.2.11 動物模型和腫瘤模型28-29
• 2.2.12 藥代動力學29
• 2.2.13 藥物在小鼠體內的生物分布29
• 2.2.14 腫瘤抑制29
• 2.2.15 免疫組化29-30
• 2.3 實驗結果與討論30-38
• 2.3.1 成功合成嵌段共聚物PEG-PPE30-31
• 2.3.2 嵌段聚合物的臨界膠束濃度31-32
• 2.3.3 載藥納米顆粒的制備32
• 2.3.4 體外藥物釋放32-33
• 2.3.5 流式細胞儀檢測細胞內DOX熒光33-34
• 2.3.6 激光掃描共聚焦顯微鏡觀察DOX在腫瘤細胞中的定位34
• 2.3.7 MTT法檢測載藥納米顆粒對腫瘤細胞的毒性34-35
• 2.3.8 藥代動力學35
• 2.3.9 藥物在小鼠體內的生物分布35-36
• 2.3.10 腫瘤抑制實驗36-37
• 2.3.11 免疫組化37-38
• 2.4 本章小結38-39
• 第三章 具有琉水聚磷酸酯粘流態(tài)內核的納米顆粒增強抗腫瘤效果的研究39-48
• 3.1 引言39-40
• 3.2 實驗部分40-42
• 3.2.1 試劑與儀器40
• 3.2.2 制備載藥納米顆粒40
• 3.2.3 體外藥物釋放40
• 3.2.4 細胞系40
• 3.2.5 流式細胞儀檢測細胞內DOX熒光含量40-41
• 3.2.6 激光共聚焦拍攝載藥顆粒在細胞中的共定位41
• 3.2.7 MTT法檢測載藥納米顆粒對腫瘤細胞的毒性41
• 3.2.8 動物模型41
• 3.2.9 MDA-MB-231腫瘤模型的構建41
• 3.2.10 藥物在小鼠體內的生物分布41
• 3.2.11 腫瘤抑制實驗41
• 3.2.12 免疫組化41-42
• 3.3 實驗結果與討論42-47
• 3.3.1 載藥納米顆粒性質表征42
• 3.3.2 體外藥物釋放行為42-43
• 3.3.3 細胞對兩種載藥納米顆粒的攝取43-44
• 3.3.4 載藥納米顆粒對腫瘤細胞的毒性44-45
• 3.3.5 載藥納米顆粒在小鼠體內的生物分布45
• 3.3.6 載藥納米顆粒對腫瘤抑制實驗45-46
• 3.3.7 免疫組化46-47
• 3.4 本章小結47-48
• 第四章 基于聚磷酸酯還原敏感納米制劑用于逆轉腫瘤耐藥的研究48-60
• 4.1 引言48
• 4.2 實驗部分48-52
• 4.2.1 試劑與儀器48
• 4.2.2 合成側鏈含有二硫鍵的環(huán)狀磷酸酯單體48-49
• 4.2.3 合成mPEG-b-P(DssEEP-EEP)49-50
• 4.2.4 疏水磷酸酯內核在DTT作用下的親疏水轉變50
• 4.2.5 載藥納米膠束的制備50
• 4.2.6 體外藥物釋放50
• 4.2.7 細胞培養(yǎng)50-51
• 4.2.8 高效液相色譜法檢測腫瘤細胞對DOX的攝取和外排51
• 4.2.9 流式細胞術檢測細胞內DOX的熒光51
• 4.2.10 激光共聚焦檢測納米膠束在細胞內的共定位51
• 4.2.11 MTT法檢測載藥納米顆粒對腫瘤細胞的毒性51
• 4.2.12 動物模型和腫瘤模型51
• 4.2.13 腫瘤抑制實驗51-52
• 4.3 實驗結果與討論52-59
• 4.3.1 合成mPEG-b-P(ssEEP-EEP)52-53
• 4.3.2 疏水磷酸酯內核在DTT作用下的親疏水轉變53
• 4.3.3 載藥納米膠束的制備53-54
• 4.3.4 原物質觸發(fā)載藥膠束DOX的變化54
• 4.3.5 體外藥物釋放54-55
• 4.3.6 流式細胞術檢測細胞內DOX的熒光55-56
• 4.3.7 高效液相色譜法檢測腫瘤細胞對DOX的攝取和外排56
• 4.3.8 細胞內還原物質增多或減少對胞內DOX熒光的變化56-57
• 4.3.9 激光共聚焦檢測納米膠束在細胞內的共定位57-58
• 4.3.10 MTT法檢測載藥納米顆粒對腫瘤細胞的毒性58
• 4.3.11 腫瘤抑制實驗58-59
• 4.4 本章小結59-60
• 參考文獻60-72
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文72

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1 唐偉家;;聚磷酸酯聚合物和阻燃劑[J];塑料助劑;2009年03期

2 趙家鳳，李龍，何潤林，王斌;含氮聚磷酸酯阻燃劑的合成實驗[J];重慶大學學報(自然科學版);1994年06期

3 范昌烈,胡斌,卓仁禧,杜陽;主鏈含酪氨酸的聚磷酸酯抗腫瘤藥物的研究[J];高等學校化學學報;1997年01期

4 邱進俊,劉承美,胡芬,郭曉東,鄭啟新;可注射性骨組織工程支架材料不飽和聚磷酸酯的合成[J];高等學�；瘜W學報;2005年10期

5 公茂利;李振宇;陳明功;;高效、低毒聚磷酸酯阻燃劑的合成研究[J];安徽理工大學學報(自然科學版);2006年03期

6 包瑞;劉承美;許燕;莫健華;邱進俊;;不飽和聚磷酸酯/β-磷酸鈣復合材料的體外降解性能[J];高分子材料科學與工程;2007年03期

7 敦士勇;柳建國;;低聚磷酸酯合成工藝研究[J];河北化工;2007年07期

8 錢清華;張萍;;聚磷酸酯阻燃劑的合成及其性能研究[J];化工時刊;2009年04期

9 周念恩,卓仁禧;含氮芥和親脂基團的聚磷酸酯的合成及其抗腫瘤活性的初步研究[J];高等學校化學學報;1989年09期

10 羅毅，卓仁禧，范昌烈;交聯聚磷酸酯的合成[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;1996年01期

中國重要會議論文全文數據庫 前10條

1 李小慶;王銀杰;劉吉平;;聚磷酸酯阻燃劑的合成研究進展[A];2014年全國阻燃學術年會會議論文集[C];2014年

2 王均;;聚磷酸酯納米藥物載體研究[A];2009年全國高分子學術論文報告會論文摘要集（下冊）[C];2009年

3 邱進俊;劉承美;;不飽和聚磷酸酯的紫外光固化性能研究[A];2005年全國高分子學術論文報告會論文摘要集[C];2005年

4 邱進俊;劉承美;;不飽和聚磷酸酯的交聯反應與力學性能研究[A];2005年全國高分子學術論文報告會論文摘要集[C];2005年

5 張世平;王丹;黨媛;宮永寬;;新型不飽和聚磷酸酯的合成、表征及性能研究[A];2011年全國高分子學術論文報告會論文摘要集[C];2011年

6 賀楓;卓仁禧;劉立建;金冬冰;;聚磷酸酯的固定化酶促合成[A];2000年材料科學與工程新進展（上）——2000年中國材料研討會論文集[C];2000年

7 卓仁禧;章雪晴;黃世文;;生物可降解陽離子高分子基因載體研究[A];2005年全國高分子學術論文報告會論文摘要集[C];2005年

8 王育才;袁友永;王均;;可“點擊”聚磷酸酯[A];2007年全國高分子學術論文報告會論文摘要集（上冊）[C];2007年

9 張國藝;張明祖;何金林;倪沛紅;;多功能紫杉醇前藥的制備、表征及用于腫瘤靶向藥物輸送[A];2013年全國高分子學術論文報告會論文摘要集——主題H：醫(yī)用高分子[C];2013年

10 包瑞;劉承美;;不飽和聚磷酸酯的合成及其體外降解、釋藥性能研究[A];湖北省化學化工學會2006年年會暨循環(huán)經濟專家論壇論文集[C];2006年

中國重要報紙全文數據庫 前1條

1 ;新型VC制劑—VC—三聚磷酸酯（未完待續(xù)）[N];中國畜牧水產報;2000年

中國博士學位論文全文數據庫 前8條

1 程靜;聚磷酸酯嵌段共聚物的合成及其作為藥物載體的研究[D];中國科學技術大學;2009年

2 袁友永;聚磷酸酯的可控合成及其在藥物輸送中的應用[D];中國科學技術大學;2012年

3 邱進俊;可注射性骨修復材料不飽和聚磷酸酯的合成與性能[D];華中科技大學;2006年

4 黃戰(zhàn)光;聚磷酸酯丙烯酸酯低聚物的合成及其阻燃機理研究[D];中國科學技術大學;2007年

5 王育才;聚磷酸酯的控制合成及其在藥物傳遞中的應用[D];中國科學技術大學;2010年

6 熊夢華;智能響應性聚磷酸酯納米凝膠用于藥物選擇性傳輸的研究[D];中國科學技術大學;2013年

7 盧珍珍;層層組裝聚磷酸酯與質粒多層膜作為可控基因傳遞體系的研究[D];中國科學技術大學;2009年

8 吳卷;聚磷酸酯納米凝膠作為抗癌藥物輸送載體的研究[D];中國科學技術大學;2010年

中國碩士學位論文全文數據庫 前7條

1 馬寅初;基于聚磷酸酯納米給藥體系的構建及其用于腫瘤治療的研究[D];合肥工業(yè)大學;2016年

2 劉凱;大鼠聚磷酸酯可降解神經導管的實驗研究[D];遵義醫(yī)學院;2014年

3 陶云鋒;功能化小分子修飾的聚磷酸酯共聚物用于藥物和基因載體[D];蘇州大學;2014年

4 曹曉偉;維生素C聚磷酸酯及其鎂鹽合成工藝條件研究[D];鄭州大學;2009年

5 李雄武;一些功能性乳酸衍生物的合成研究[D];華南師范大學;2007年

6 張洋;具有靶向分子和pH/還原雙重響應性的聚磷酸酯共聚物作為藥物和基因的共同載體[D];蘇州大學;2014年

7 田志超;復合骨形態(tài)發(fā)生蛋白2的不飽和聚磷酸酯成骨材料的合成及體外性能檢測[D];華中科技大學;2012年

  本文關鍵詞：基于聚磷酸酯納米給藥體系的構建及其用于腫瘤治療的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：483199