本文關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)腔注射用醋酸曲安奈德溫敏凝膠的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(簡稱RA)是病因未明的主要以慢性、對稱性多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫炎性疾病。其基本病理改變?yōu)榛ぱ?繼而引起骨破壞與骨浸蝕;晚期則可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能嚴(yán)重受損。醋酸曲安奈德(TAA)為中長效糖皮質(zhì)激素,在治療RA方面,能明顯抑制關(guān)節(jié)滑膜組織分泌的白細胞介素-1和腫瘤壞死因子TNF-α,從而減少毛細血管以及纖維母細胞的增生,其抗炎作用強且起效快,能夠顯著改善病情。目前,市售TAA混懸制劑關(guān)節(jié)腔注射給藥后迅速滲透到體循環(huán),藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時間短、藥效持續(xù)時間短,給藥頻繁且劑量難以控制,最終導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增多、病人順應(yīng)性差,從而限制了其臨床應(yīng)用。為了延長藥物在給藥部位的滯留時間,減少用藥次數(shù)和藥物全身不良反應(yīng)從而提高藥物的生物利用度,達到局部給藥和藥物緩釋的作用,本課題研究制備了醋酸曲安奈德(TAA)溫敏凝膠。即以具有良好生物相容性和生物可降解性的聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)為凝膠基質(zhì),以黃原膠為助懸劑、Nacl為絮凝劑,研制出關(guān)節(jié)腔注射用醋酸曲安奈德溫敏凝膠。采用恒溫攪拌法制備溫敏凝膠,通過單因素考察確定處方中各成分的適宜濃度范圍,再以膠凝溫度為考察指標(biāo),以PLGA-PEG-PLGA、黃原膠和Nacl的含量為影響因素,進行三因素三水平正交試驗確定較優(yōu)處方。之后通過通針性試驗、沉降體積比試驗以及再分散性試驗確定最優(yōu)處方,其膠凝溫度為35.3℃。建立TAA溫敏凝膠含量測定方法,采用高效液相色譜法測定藥物含量,通過精密度試驗、重復(fù)性試驗、穩(wěn)定性試驗以及回收率試驗等顯示該檢測方法精密度好,制劑穩(wěn)定性良好。體外釋放試驗選取滿足漏槽條件的含2%SDS的0.9%氯化鈉溶液作為制劑溶出的釋放介質(zhì)進行無膜釋放,結(jié)果顯示:在16d內(nèi)TAA溫敏凝膠體外累積釋藥達83.31%,具有明顯的緩釋效果,藥物體外釋放主要以凝膠骨架溶蝕為主,其釋藥曲線符合Ritger-Peppas數(shù)學(xué)模型:Q=0.0021t1/2-0.0002,R2=0.9980。通過影響因素試驗以及長期穩(wěn)定性試驗,以外觀形態(tài)考察膠凝溫度以及體外釋放度為指標(biāo)對制劑進行初步穩(wěn)定性考察。試驗結(jié)果顯示高溫對于TAA溫敏凝膠穩(wěn)定性影響很大,溫度和光照試驗結(jié)果提示,試劑應(yīng)避光冷藏保存。本文以SD大鼠為試驗對象,建立老鼠皮下氣囊炎癥模型,分為正常組、致炎空白對照組、TAA溫敏凝膠組以及市售TAA混懸制劑組,給予不同組分藥物治療后,通過對比皮下囊物理特征、組織切片的相關(guān)評價以及ELISA試劑盒檢測炎性因子TNF-α水平等來考察所制備的TAA溫敏凝膠藥效學(xué)。結(jié)果表明:所制備的TAA溫敏凝膠相比于市售TAA混懸液對于氣囊滑膜炎模型的炎癥抑制作用更強、作用時間更持久。本文最后以IR820為熒光標(biāo)記物,以KM小鼠為試驗對象,分為市售TAA混懸制劑組和TAA溫敏凝膠組,制作皮下囊炎癥模型。應(yīng)用Ivis Lumina XR小動物活體成像儀觀察給藥后0h、2h、8h、1d、3d、5d、7d、9d各組藥物滯留情況。結(jié)果顯示制備的TAA溫敏凝膠在體內(nèi)滯留時間能達到9d以上,能夠達到緩釋藥物的目的,適用于關(guān)節(jié)腔局部用藥的要求。綜上所述,本文所制備的醋酸曲安奈德溫敏凝膠膠凝溫度適宜,制劑質(zhì)量穩(wěn)定,炎癥抑制作用強且持久,緩釋效果及滯留性良好,有望成為一種新的關(guān)節(jié)腔給藥傳遞系統(tǒng)。
【關(guān)鍵詞】：醋酸曲安奈德 PLGA-PEG-PLGA 溫敏凝膠 藥效學(xué) 皮下氣囊炎癥模型 滯留性
【學(xué)位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 前言11-13
• 第一章 醋酸曲安奈德溫敏凝膠的制備工藝與流變學(xué)特性研究13-22
• 1 儀器與試劑13-14
• 1.1 儀器13
• 1.2 試劑13-14
• 2 方法與結(jié)果14-20
• 2.1 醋酸曲安奈德溫敏凝膠的處方篩選與優(yōu)化14-18
• 2.2 流變學(xué)考察18-20
• 3 討論20-21
• 4 本章小結(jié)21-22
• 第二章 醋酸曲安奈德溫敏凝膠的質(zhì)量控制方法22-29
• 1 儀器與試劑22
• 1.1 儀器22
• 1.2 試劑22
• 2 方法與結(jié)果22-28
• 2.1 醋酸曲安奈德最大吸收波長的測定22-23
• 2.2 醋酸曲安奈德溫敏凝膠含量測定方法的建立23-27
• 2.3 醋酸曲安奈德溫敏凝膠滅菌方法學(xué)考察27-28
• 3 討論28
• 4 本章小結(jié)28-29
• 第三章 醋酸曲安奈德溫敏凝膠的體外釋放度考察29-35
• 1 儀器與試劑29
• 1.1 儀器29
• 1.2 試劑29
• 2 方法與結(jié)果29-33
• 2.1 不同濃度十二烷基磺酸鈉對醋酸曲安奈德溶解度的影響29-30
• 2.2 建立醋酸曲安奈德體外釋放含量測定方法30-31
• 2.3 醋酸曲安奈德溫敏凝膠體外釋放度測定31-33
• 3 討論33-34
• 4 小結(jié)34-35
• 第四章 醋酸曲安奈德溫敏凝膠初步穩(wěn)定性考察35-40
• 1 儀器與試劑35
• 1.1 儀器35
• 1.2 試劑35
• 2 方法與結(jié)果35-38
• 2.1 制劑評價指標(biāo)35-36
• 2.2 影響因素試驗36-37
• 2.3 長期穩(wěn)定性試驗37-38
• 3 討論38-39
• 4 本章小結(jié)39-40
• 第五章 醋酸曲安奈德溫敏凝膠的藥效學(xué)研究40-50
• 1 材料與儀器40-41
• 1.1 實驗動物40
• 1.2 藥品與試劑40
• 1.3 儀器40-41
• 2 方法與結(jié)果41-48
• 2.1 實驗常用制劑的配制41
• 2.2 動物模型的建立41-42
• 2.3 實驗設(shè)計42
• 2.4 樣品處理及指標(biāo)評價42-43
• 2.5 實驗結(jié)果43-48
• 3 討論48-49
• 4 本章小結(jié)49-50
• 第六章 小動物活體成像實驗考察溫敏凝膠的體內(nèi)滯留性50-56
• 1 材料與儀器50-51
• 1.1 實驗動物50
• 1.2 藥品與試劑50
• 1.3 儀器50-51
• 2 方法與結(jié)果51-54
• 2.1 實驗常用制劑的配制51
• 2.2 實驗設(shè)計51-52
• 2.3 熒光強度相關(guān)數(shù)據(jù)分析52
• 2.4 統(tǒng)計學(xué)處理52
• 2.5 實驗結(jié)果52-54
• 3 討論54-55
• 5 小結(jié)55-56
• 結(jié)語56-59
• 參考文獻59-62
• 附錄62-74
• 綜述 曲安奈德局部給藥制劑的研究進展62-73
• 參考文獻70-73
• 研究生期間發(fā)表論文73-74
• 致謝74

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  本文關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)腔注射用醋酸曲安奈德溫敏凝膠的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：454341