本文關(guān)鍵詞：A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成及PTP1B抑制活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甾體類化合物石膽酸是一種廣泛存在于高等脊椎動(dòng)物膽汁中的次級(jí)膽汁酸。石膽酸及其衍生物具有多種生物活性,如抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、降低膽固醇水平、治療膽結(jié)石、肝臟疾病、糖尿病等。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B (PTPIB)是體內(nèi)胰島素信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子,被視為治療糖尿病的潛在靶標(biāo)。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)石膽酸具有溫和的PTP1B抑制活性,其A環(huán)并雜環(huán)衍生物對(duì)PTP1B抑制活性顯著提高,且對(duì)同源酶TCP1P具有高選擇性。本論文基于前期研究工作,以A環(huán)并對(duì)氟苯基吡唑石膽酸衍生物作為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,以期尋找到活性更高、選擇性更好的PTP1B抑制劑。1、以豬去氧膽酸為原料,經(jīng)酯化、取代、消除、氧化、甲基化等六步反應(yīng)合成了關(guān)鍵中間體4,4-二甲基石膽酸衍生物(化合物1-55),進(jìn)而設(shè)計(jì)合成了2個(gè)化合物供后續(xù)結(jié)構(gòu)修飾；2、基于上述化合物,對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾,設(shè)計(jì)合成了9個(gè)3-酰胺類化合物,測(cè)試結(jié)果表明該類化合物大多具有較好的PTP1B抑制活性(1.66 μM～4.98μM),但哌啶酰胺類化合物對(duì)酶的活性顯著降低。3、前期研究發(fā)現(xiàn)23-COOH可能作用于PTP1B的催化活性位點(diǎn),對(duì)活性提高有利,因而嘗試將上述衍生物的24-OH氧化合成了7個(gè)23-COOH化合物,相關(guān)活性測(cè)試和選擇性測(cè)試尚在進(jìn)行中。本研究為石膽酸衍生物的合成提供了廉價(jià)、高效的合成方法,合成了系列化合物并討論它們的構(gòu)效關(guān)系,為PTP1B抑制劑的研究提供了新的具有較高活性的骨架,可用于后續(xù)抗糖尿病藥物的進(jìn)一步研究和開發(fā)。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 PTP1B抑制劑 石膽酸衍生物
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 前言11-33
• 第一節(jié) 糖尿病和超重、肥胖11-16
• 1.1.1 糖尿病和超重、肥胖的簡(jiǎn)介11
• 1.1.2 Ⅱ型糖尿病和超重、肥胖的藥物靶點(diǎn)和研究現(xiàn)狀11-16
• 第二節(jié) Ⅱ型糖尿病的藥物靶點(diǎn)酶PTP1B16-21
• 1.2.1 PTP1B及其在人體胰島素信號(hào)通路中的負(fù)調(diào)控作用機(jī)制16-19
• 1.2.2 PTPlB的結(jié)構(gòu)及其催化活性位點(diǎn)19-21
• 第三節(jié) PTPlB抑制劑21-32
• 1.3.1 小分子PTP1B抑制劑21-27
• 1.3.2 基于天然產(chǎn)物的PTP1B抑制劑27-32
• 第四節(jié) 本論文立題32-33
• 第二章 A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其構(gòu)效關(guān)系研究33-41
• 第一節(jié) 引言33-35
• 第二節(jié) A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的活性研究35-40
• 2.2.1 A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設(shè)計(jì)及合成35-38
• 2.2.2 活性測(cè)試結(jié)果及構(gòu)效關(guān)系分析38-40
• 第三節(jié) 本章小結(jié)40-41
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分41-64
• 第一節(jié) 儀器與試劑41-43
• 3.1.1 分析測(cè)試儀器及測(cè)試條件41
• 3.1.2 普通試劑及常規(guī)處理方法41-42
• 3.1.3 常用顯色劑的配制方法42-43
• 第二節(jié) 生物活性測(cè)試方法43-45
• 3.2.1 PTP1B抑制劑的活性測(cè)試方法43-45
• 第三節(jié) A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的合成45-64
• 3.3.1 第一類化合物中化合物11a、12a的合成及表征45-52
• 3.3.2 第二類化合物中化合物13a-13i的合成及表征52-58
• 3.3.3 第三類化合物中化合物14a-14d、14f-14h的合成及表征58-64
• 參考文獻(xiàn)64-73
• 致謝73

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  本文關(guān)鍵詞：A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設(shè)計(jì)、合成及PTP1B抑制活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：453099