本文關(guān)鍵詞：mTOR信號(hào)通路抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，該途徑在進(jìn)化上高度保守，主要通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路磷酸化激活來調(diào)控細(xì)胞分裂、促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和信號(hào)翻譯等，從而控制蛋白質(zhì)合成來調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。 腫瘤疾病是目前人類健康的最大威脅，針對(duì)腫瘤治療的藥物正在大量的研究與開發(fā)之中。許多腫瘤細(xì)胞中存在編碼mTOR信號(hào)通路相關(guān)蛋白的基因突變，這些蛋白的異常表達(dá)可引起通路的過度激活，導(dǎo)致腫瘤疾病的發(fā)生。隨著研究人員對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)及相關(guān)分子靶點(diǎn)藥物研究的深入，靶向治療已成為一種極有發(fā)展前景的腫瘤治療方式。 目前認(rèn)為mTOR信號(hào)通路是腫瘤治療的一個(gè)重要靶點(diǎn),其過度活化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。mTOR蛋白有6個(gè)功能域，其中緊鄰激酶結(jié)構(gòu)域上游的是FRB結(jié)構(gòu)域，它是FKBP12-雷帕霉素復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)，在雷帕霉素特異性抑制mTOR中起著重要作用。雷帕霉素與細(xì)胞內(nèi)的受體FKBP12結(jié)合形成FKBP12-雷帕霉素復(fù)合物，再與mTOR蛋白的FRB區(qū)相結(jié)合，抑制mTOR的激酶活性，從而阻斷mTOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的耐藥性。 傳統(tǒng)的mTOR信號(hào)通路抑制劑代表為雷帕霉素及其衍生物，但雷帕霉素是36個(gè)碳原子組成的大環(huán)內(nèi)酯類化合物,其存在生物利用度低，，水溶性差等缺點(diǎn)。尋找利用度高，抑制效果好的小分子抑制劑，是藥物化學(xué)工作者關(guān)注的焦點(diǎn)之一。根據(jù)雷帕霉素抑制mTOR蛋白的原理可知，雷帕霉素是通過與FKBP12結(jié)合形成復(fù)合物來起到抑制作用。所以合成可以與FKBP12結(jié)合的化合物，即可抑制mTOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)。FKBP12屬于FKBPs蛋白家族。FKBPs是一類高度同源的受體類結(jié)合蛋白，其與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),已經(jīng)成為各研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。 本研究的目的是以FKBPs蛋白為靶點(diǎn)，合成新型的mTOR信號(hào)通路抑制劑，用于腫瘤疾病的治療。本實(shí)驗(yàn)室早先合成用于治療阿爾茨海默病的化合物N3081,是一類結(jié)構(gòu)新穎的FKBPs蛋白的小分子抑制劑。由于其對(duì)FKBPs蛋白也具有良好的抑制作用，所以本研究以化合物N3081為先導(dǎo)化合物，綜合雷帕霉素的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了新的化合物。合成該類化合物是以半胱氨酸為起始原料，通過多步反應(yīng)，最終制備了20個(gè)新化合物。用1H-NMR和MS等檢測(cè)手段對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)分析與鑒定，確證了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與預(yù)期設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)一致，且所合成的化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究對(duì)新合成化合物的抗腫瘤作用進(jìn)行了活性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示共有11個(gè)化合物分別對(duì)AGS，MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞具有不同程度的抑制作用，證明其具有抗腫瘤活性。本研究還對(duì)有活性的化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系分析。本研究是首次將對(duì)FKBPs靶蛋白具有抑制作用的化合物應(yīng)用于對(duì)mTOR信號(hào)通路的抑制研究中，并設(shè)計(jì)合成了具有抗腫瘤活性的化合物，這是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：mTOR信號(hào)通路 大環(huán)內(nèi)酯類衍生物 FKPBs
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 第1章 緒論11-24
• 1.1 mTOR 的概念11
• 1.2 mTOR 的結(jié)構(gòu)11-12
• 1.3 mTOR 復(fù)合體的組成12-14
• 1.4 mTOR 信號(hào)通路14-17
• 1.4.1 mTOR 信號(hào)通路的上游調(diào)控15-16
• 1.4.2 mTOR 信號(hào)通路的下游調(diào)控16-17
• 1.5 mTOR 與腫瘤治療的關(guān)系17-18
• 1.6 mTOR 的抑制劑18-24
• 1.6.1 雷帕霉素及其同系物18-19
• 1.6.2 mTOR 小分子抑制劑19-24
• 第2章 mTOR 信號(hào)通路抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià)24-46
• 2.1 mTOR 信號(hào)通路抑制劑的設(shè)計(jì)24-25
• 2.2 mTOR 信號(hào)通路抑制劑的合成25-42
• 2.2.1 主要的儀器及試劑25
• 2.2.2 合成路線25-27
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)部分27-41
• 2.2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果41-42
• 2.3 mTOR 信號(hào)通路抑制劑的活性評(píng)價(jià)42-46
• 2.3.1 活性評(píng)價(jià)方法42-43
• 2.3.2. 活性評(píng)價(jià)結(jié)果43
• 2.3.3. 活性結(jié)果討論43-46
• 第3章 結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-51
• 附錄51-71
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間所取得科研成果71-72
• 致謝72

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

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2 張慧鋒;李妍;白雪;劉珊;;mTOR信號(hào)通路及其抑制劑的研究進(jìn)展[J];中國(guó)畜牧獸醫(yī);2013年02期

3 鄒金凱;車寧;孫春華;;mTOR功能及其抑制劑研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2008年10期

4 陳莉君;史道華;;mTOR結(jié)合蛋白的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué);2012年11期

  本文關(guān)鍵詞：mTOR信號(hào)通路抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：429172