本文關(guān)鍵詞：甲基苯丙胺急性作用的分子機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)為化學(xué)合成物質(zhì),歸屬于苯胺類藥物,純白晶體狀,熟稱冰毒,常作為人工合成的興奮劑使用,主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),能使人產(chǎn)生興奮,欣快感并具有致幻性,因此,多次吸食可導(dǎo)致藥物成癮。長(zhǎng)期使用甲基苯丙胺會(huì)引起多巴胺信號(hào)發(fā)生改變,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)神經(jīng)元產(chǎn)生異常和神經(jīng)退行性的病變。急性注射METH后,腦區(qū)內(nèi)多巴胺信號(hào)發(fā)生改變,但具體的多巴胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制還太不清楚,因此,本文主要研究METH急性作用,可以進(jìn)一步明確METH的作用機(jī)制。METH長(zhǎng)期作用可引起細(xì)胞的信號(hào)分子如多巴胺(dopamine, DA)、多巴胺受體(dopamine receptor, DR)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Dopamine transporter, DAT)細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5, CDK5)、及環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)的磷酸化蛋白-32(dopamine and cAMP-regulate phosphoprotein of mass-32, DARPP-32)等相關(guān)分子的改變。許多神經(jīng)遞質(zhì)與大腦內(nèi)復(fù)雜功能有關(guān),多巴胺(dopamine, DA)是其中之一,DA作用范圍廣,在個(gè)體行為上和情感認(rèn)知功能方面,以及獎(jiǎng)賞效應(yīng)中起重要的作用。DA主要通過與多巴胺受體(dopamine receptor, DR)結(jié)合,而發(fā)揮了各種功能。DR在各腦區(qū)的分布含量不一致,根據(jù)受體亞基差異,分為D1類受體和D2類受體。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter, DAT)是一類典型的膜蛋白,主要分布在DA神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的突觸前膜,能對(duì)釋放到突觸間隙的DA進(jìn)行再攝取,調(diào)節(jié)突觸間隙的DA濃度,進(jìn)而調(diào)控多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能。硫氧還蛋白-1(Thioredoxin-1, Trx-1)是機(jī)體內(nèi)廣泛存在氧化還原調(diào)節(jié)蛋白,具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性,抑制細(xì)胞凋亡的作用。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)域(Ventral Tegmentale Area, VTA),伏隔核(nucleus accumbens, NAc)和額葉皮質(zhì)是大腦中重要的腦區(qū),與獎(jiǎng)賞行為密切相關(guān)。本文采用嗜鉻瘤細(xì)胞(rat pheochromaocytoma tumor cell line, PC 12 cells)作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,用METH急性刺激PC12細(xì)胞,檢測(cè)Trx-1以及相關(guān)分子表達(dá)情況。研究發(fā)現(xiàn),10 μM的METH對(duì)PC12細(xì)胞中Trx-1、CDK5. DARPP32的表達(dá)有具誘導(dǎo)作用,在2h表達(dá)最高,D1R、TH、MAO均無明顯變化,而D2R的表達(dá)在12h和24 h顯著上升。將C57BL/6小鼠分為四組：野生型對(duì)照組(C)、野生型甲基苯丙胺組(M)、h-Trx-1轉(zhuǎn)基因型對(duì)照組(TG)、h-Trx-1轉(zhuǎn)基因型甲基苯丙胺組(TG+M),腹腔注射甲基苯丙胺4h后,獲取腦組織,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在VTA、PFC、NAc中,Trx-1、D1R表達(dá)增加,同時(shí)D2R、DARPP-32表達(dá)減低。Trx-1高表達(dá)可以抵消這些作用。綜上所述,METH急性刺激調(diào)節(jié)D1R、D2R、和DARPP-32等相關(guān)分子表達(dá)。Trx-1具有抑制這些分子的變化的作用,因此,進(jìn)一步研究Trx-1調(diào)節(jié)甲基苯丙胺作用機(jī)制,為甲基苯丙胺成癮戒斷治療提供新的理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：甲基苯丙胺 硫氧還蛋白-1 多巴胺 多巴胺受體
【學(xué)位授予單位】：昆明理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-15
• 縮略語(yǔ)索引15-16
• 第一章 緒論16-34
• 1.1 毒品和甲基苯丙胺16-17
• 1.1.1 甲基苯丙胺簡(jiǎn)介16-17
• 1.2 多巴胺和多巴胺受體17-18
• 1.3 DR在大腦中的作用18-20
• 1.3.1 DA具有增強(qiáng)突觸生長(zhǎng)作用18-19
• 1.3.2 DR在紋狀體和前額葉皮質(zhì)中調(diào)節(jié)神經(jīng)突起生長(zhǎng)19
• 1.3.3 DR調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的分裂和定向移動(dòng)19-20
• 1.3.4 DA調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)20
• 1.4 DR信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和METH作用機(jī)理20-23
• 1.4.1 DR的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制20-21
• 1.4.2 METH的相關(guān)作用機(jī)理21-23
• 1.5 硫氧還蛋白-123-24
• 1.5.1 硫氧還蛋白-1簡(jiǎn)介23-24
• 1.6 Trx-1的相關(guān)生物學(xué)功能24-30
• 1.6.1 抗氧化作用25-26
• 1.6.2 抑制細(xì)胞凋亡作用26
• 1.6.3 生長(zhǎng)因子作用26-27
• 1.6.4 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子27
• 1.6.5 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)27-28
• 1.6.6 促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊28
• 1.6.7 Trx-1與腫瘤28-29
• 1.6.8 Trx-1與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病29-30
• 1.7 CDK530-31
• 1.7.1 CDK5簡(jiǎn)介30
• 1.7.2 CDK5與藥物成癮30-31
• 1.8 DARPP-3231-32
• 1.9 本論文研究的目的及意義32-34
• 第二章 METH對(duì)Trx-1表達(dá)水平的影響及其信號(hào)通路研究34-52
• 2.1 引言34
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方案34
• 2.3 實(shí)驗(yàn)材料34-40
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞及藥物34
• 2.3.2 主要試劑34-36
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)儀器36-37
• 2.3.4 主要試劑的配制37-40
• 2.4 實(shí)驗(yàn)方法40-46
• 2.4.1 細(xì)胞培養(yǎng)40-41
• 2.4.2 細(xì)胞排板與藥物刺激41-42
• 2.4.3 提取細(xì)胞總蛋白42-43
• 2.4.4 細(xì)胞計(jì)數(shù)43-44
• 2.4.5 MTT實(shí)驗(yàn)44-46
• 2.4.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理46
• 2.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果46-51
• 2.5.1 濃度依賴實(shí)驗(yàn)：METH對(duì)Trx-1最佳作用濃度的確定46
• 2.5.2 時(shí)間依賴實(shí)驗(yàn)：MTT檢測(cè)PC12細(xì)胞存活率46-47
• 2.5.3 不同濃度METH對(duì)PC12細(xì)胞相關(guān)蛋白水平表達(dá)的影響47-51
• 2.6 小結(jié)51-52
• 第三章 METH調(diào)節(jié)小鼠各腦區(qū)蛋白表達(dá)52-62
• 3.1 引言52
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方案52
• 3.3 材料與方法52-53
• 3.3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與器械52
• 3.3.2 C57BL/6小鼠飼養(yǎng)52-53
• 3.3.3 組織取材及保存53
• 3.3.4 小鼠腦組織中總蛋白的提取53
• 3.3.5 蛋白免疫印跡法(Western Blot)53
• 3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理53
• 3.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果53-61
• 3.5.1 METH給藥對(duì)小鼠各腦區(qū)中Trx-1表達(dá)水平的影響54-56
• 3.5.2 METH給藥對(duì)小鼠各腦區(qū)中D1R表達(dá)水平的影響56-58
• 3.5.3 METH給藥對(duì)小鼠各腦區(qū)中D2R表達(dá)水平的影響58-59
• 3.5.4 METH給藥對(duì)小鼠各腦區(qū)中DARPP-32表達(dá)水平的影響59-61
• 3.6 討論61-62
• 第四章 結(jié)論與討論62-66
• 4.1 結(jié)論62-63
• 4.1.1 確定PC12細(xì)胞中METH誘導(dǎo)Trx-1表達(dá)的最佳作用劑量62
• 4.1.2 確定PC12細(xì)胞中METH誘導(dǎo)Trx-1表達(dá)的最佳作用時(shí)間62
• 4.1.3 證明了甲基苯丙胺作用下Trx-1參與了多巴胺受體轉(zhuǎn)導(dǎo)通路62
• 4.1.4 證明了甲基苯丙胺作用下DARPP-32的表達(dá)變化與硫氧還蛋白-1 存在一定相關(guān)性62-63
• 4.1.5 硫氧還蛋白-1與METH急性作用有關(guān)63
• 4.2 討論63-66
• 致謝66-68
• 參考文獻(xiàn)68-74
• 附錄A74

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