本文關鍵詞：3-硝基-2H-苯并吡喃類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設計、合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤(癌癥)嚴重威脅著人類的生命和健康。當前,癌癥患者越來越多,抗癌形勢非常嚴峻,急需更加安全有效的抗腫瘤藥物來治療緩解癌癥患者的疾苦。組蛋白去乙�；�(Histone deacetylases, HDACs)作為抗腫瘤藥物研究的一個熱門靶點,近年來倍受藥物化學家們的關注。伏立諾他(SAHA)、羅米地辛(Romidepsin)、貝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)和西達本胺(Chidamide)等HDACs抑制劑(HDACi)的成功上市,不僅證實了HDACi作為抗腫瘤藥物的安全有效性,更增強了人們對新型HDACi類抗腫瘤藥物的期待。作為一類催化賴氨酸殘基去乙�；乃饷�,HDACs在機體的多種調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著非常重要的作用。HDACs的失調(diào)與癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、細胞代謝紊亂和炎癥等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關。目前,在哺乳動物體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)了18種不同亞型的HDACs,按序列特征和結(jié)構(gòu)功能的不同可將其分為四類。其中第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類為Zn2+依賴性HDACs,第Ⅲ類又名sirtuins,為NAD+(Nicotinamide adenine dinucleotide)依賴性HDACs。Zn2+依賴性HDACs與NAD+依賴性HDACs在結(jié)構(gòu)和功能上存在較大差距。從蛋白結(jié)構(gòu)上看,Zn2+依賴性HDACs的活性位點可分為表面結(jié)合區(qū)、疏水性通道、Zn2+結(jié)合區(qū)以及內(nèi)腔等四個部分。按結(jié)合部位的不同, HDACi的藥效團模型也相應的分為帽子區(qū)(Cap)、連接區(qū)(Linker)、Zn2+結(jié)合基團(ZBG)和內(nèi)腔結(jié)合基團(Internal cavity motif)等四個藥效團。其中,Cap常為芳環(huán)和芳雜環(huán)等各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)。Linker通常為脂肪長鏈或取代芳環(huán)。最常見的ZBG主要有異羥肟酸、鄰苯二胺類等,而內(nèi)腔結(jié)合基團則通常為各種芳環(huán)或雜環(huán)。在前期研究中,本課題組以3-硝基-2H-苯并吡喃結(jié)構(gòu)作為母核,設計并合成了一系列具有良好抗腫瘤活性的3-硝基-2H-苯并吡喃衍生物�？紤]到3-硝基-2H-苯并吡喃符合Cap藥效團的結(jié)構(gòu)特征,本文以6-氨基-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃作為Cap；以各種直鏈二元羧酸或氨基酸碳鏈作為Linker;以酰胺,鄰氨基酰胺或乙氧基酰胺作為ZBG；以取代苯環(huán)或5-甲基噻吩作為內(nèi)腔結(jié)合基團,設計了一系列3-硝基-2H-苯并吡喃類HDACi.本研究采用先合成Cap,再引入其它藥效團的方法制備這類化合物。沿用本課題組在前期研究中建立的方法,制備6-叔丁氧甲酰氨基-3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃后,在酸性條件下脫去Boc保護基。再采用簡單的縮合反應,通過形成酰胺鍵將各基團連接起來,得到目標化合物。本研究初步測試了這19個目標化合物對PC3、Hela、A549、MCF-7和K562等腫瘤細胞株的體外抗增殖活性及對HDAC1、HDAC2和HDAC6的抑制活性。從整體上看,大部分化合物表現(xiàn)出比陽性對照藥SAHA和MS-275更高的體外抗腫瘤細胞增殖活性,且對血液瘤K562細胞的抑制活性最好。其中,A10、All、A13和A14等以酰胺作為ZBG的化合物抗增殖活性最高,對所測5株腫瘤細胞的增殖抑制活性均高于SAHA和MS-275。對HDAC1、HDAC2和HDAC6的抑制實驗表明,鄰苯二胺類化合物A01-A09及苯丙氨酸類化合物A15與A16對HDAC1和HDAC2的活性較強、選擇性較好,而對HDAC6的抑制活性很弱。內(nèi)腔結(jié)合基團的引入,明顯提高了鄰苯二胺類化合物對HDAC1的選擇性。其中,化合物A03、A05和A06對HDAC1的抑制活性高于陽性對照藥MS-275 (IC50 = 271nM), IC50值分別為232 nM.128 nM和179 nM。另外,在研究中發(fā)現(xiàn),(R)-2-氨基苯丙酰胺基團能同時發(fā)揮ZBG藥效團和內(nèi)腔結(jié)合基團的作用,引入此基團有望成為HDACi設計的有效策略之一。
【關鍵詞】：組蛋白去乙�；� 組蛋白去乙�；敢种苿� HDAC1 HDAC2 腫瘤 3-硝基-2H-苯并吡喃
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-13
• 符號說明13-14
• 第一部分 前言14-31
• 1.1 組蛋白去乙�；�15-17
• 1.1.1 HDACs的功能及分類15-16
• 1.1.2 Zn離子依賴性HDACs的結(jié)構(gòu)特征16-17
• 1.2 組蛋白去乙�；敢种苿�17-29
• 1.2.1 HDACi的抗腫瘤機制18-19
• 1.2.2 HDACi的結(jié)構(gòu)特征19
• 1.2.3 異羥肟酸類HDACi19-23
• 1.2.4 鄰苯二胺類HDACi23-25
• 1.2.5 其它HDACi25-29
• 1.3 小結(jié)29-31
• 第二部分 3-硝基-2H-苯并吡喃類HDACi的設計31-38
• 2.1 HDACi的藥效團模型31
• 2.2 BENC-511及其衍生物31-33
• 2.3 3-硝基-2H-苯并吡喃類HDACi的設計33-34
• 2.4 目標化合物的合成路線34-38
• 2.4.1 目標化合物A01-A12的合成路線34-36
• 2.4.2 目標化合物A13-A19的合成路線36-38
• 第三部分 化學合成實驗38-72
• 3.1 實驗儀器與試劑38
• 3.2 操作步驟與實驗結(jié)果38-72
• 3.2.1 中間體的制備38-55
• 3.2.2 目標化合物的制備55-69
• 3.2.3 陽性對照藥的制備69-72
• 第四部分 初步活性研究72-79
• 4.1 活性實驗測定方法72-73
• 4.1.1 腫瘤細胞增殖抑制實驗72-73
• 4.1.2 HDACs抑制活性測試實驗73
• 4.2 活性結(jié)果與討論73-79
• 4.2.1 腫瘤細胞生長抑制實驗結(jié)果與討論73-75
• 4.2.2 HDACs抑制活性測試結(jié)果與討論75-79
• 第五部分 總結(jié)與展望79-80
• 參考文獻80-90
• 致謝90-91
• 附錄：化合物的~1H NMR、~(13)C NMR、MS圖譜91-143
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文143-144
• 學位論文評閱及答辯情況表144

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  本文關鍵詞：3-硝基-2H-苯并吡喃類組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O計、合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：427822