本文關(guān)鍵詞：抗腫瘤鬼臼毒素類衍生物的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。目前,化學(xué)治療是目前臨床治療腫瘤的主要治療方法之一。腫瘤化療藥物的研究與開發(fā)已取得了很大的進(jìn)展,腫瘤患者的生存期明顯延長(zhǎng),治愈率也顯著提高。然而,化療也存在許多問(wèn)題,如毒性大,治療窗窄,尤其是越來(lái)越嚴(yán)重的腫瘤多藥耐藥性,后者(MDR)是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因,是腫瘤化療急需解決的一大難題。因此尋找高效、低毒、抗多藥耐藥的化療藥物仍然是當(dāng)前抗腫瘤藥物的開發(fā)與研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。鬼臼毒素是從小蘗科鬼臼屬植物中提取分離得到的一種具有顯著細(xì)胞毒作用的天然活性成分。近年來(lái),本課題組一直在從事鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)改造及其活性探究工作,并且合成了大量具有高活性的鬼臼毒素衍生物。隨著研究的深入,大批鬼臼毒素衍生物涌現(xiàn)出來(lái)。其中,依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用。但它們同樣存在一些毒副作用。其衍生物TOP-53、NK-611、GL331和NPF已作為抗腫瘤新藥已陸續(xù)進(jìn)入臨床研究。目的:為了得到毒副作用小,活性更好的抗腫瘤藥物,對(duì)鬼臼毒素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成新的抗腫瘤鬼臼毒素衍生物。方法:1以鬼臼毒素為原料合成鬼臼毒素類衍生物中間體。10mmol鬼臼毒素溶于無(wú)水二氯甲烷,冰浴中攪拌。小心加入40mmol Na N3。10ml CF3COOH在30分鐘內(nèi)緩慢滴入。冰浴攪拌反應(yīng)1h后,將混合物在常溫下回流反應(yīng)4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉將PH值調(diào)至中性。無(wú)水硫酸鈉干燥。用1:1的二氯甲烷-乙酸乙酯萃取,旋蒸濃縮,析出白色固體:4β-疊氮-4-脫氧表鬼臼毒素(3.68g)。上述產(chǎn)物3.68g溶于50ml乙酸乙酯中,依次加入10%Pd/C(0.300g),HCOONH4(2.62g),加熱回流攪拌5h,反應(yīng)完全后過(guò)濾,飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋蒸,過(guò)柱,得到純化4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素。10mmol去甲鬼臼毒素溶于無(wú)水二氯甲烷,冰浴中攪拌。小心加入40mmol Na N3。在30分鐘內(nèi)緩慢滴入10ml CF3COOH。冰浴攪拌反應(yīng)1h后,將混合物在常溫下回流反應(yīng)4小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉將PH值調(diào)至中性。無(wú)水硫酸鈉干燥。用1:1的二氯甲烷-乙酸乙酯萃取,旋蒸濃縮,析出白色固體:4β-疊氮-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素(3.54g)。上述產(chǎn)物3.54g溶于50ml乙酸乙酯中,依次加入10%Pd/C(0.300g),HCOONH4(2.62g),加熱回流攪拌5h,反應(yīng)完全后過(guò)濾,飽和鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋蒸,過(guò)柱,得到另外一種純化的中間體物質(zhì)4β-氨基-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素。2 4β-亞胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成分別將2.4mmol醛類,2mmol4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素,1m L乙酸溶于5m L無(wú)水甲醇中,常溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-8h,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,停止反應(yīng),加入大量的水,有沉淀物生成,抽濾,無(wú)水甲醇洗滌得到目標(biāo)產(chǎn)物A。3 4β-取代芐胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成把1mmol上述合成亞胺類化合物,溶于無(wú)水甲醇中,加Na BH4(0.15g,4mmol),冰浴下攪拌反應(yīng)3-5h,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,加入Na HCO3調(diào)PH至中性,加入大量的水,有沉淀物生成,抽濾,得到目標(biāo)產(chǎn)物B。4 4β-亞胺類-4-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成分別將2.4mmol醛類,2mmol4β-氨基-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素,1m L乙酸溶于5m L無(wú)水甲醇中,常溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-8h,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,停止反應(yīng),加入大量的水,有沉淀物生成,抽濾,無(wú)水甲醇洗滌得到目標(biāo)產(chǎn)物C。5 4β-取代芐胺類-4-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成把1mmol上述合成亞胺類化合物,溶于無(wú)水甲醇中,加Na BH4(0.15g,4mmol),冰浴下攪拌反應(yīng)3-5h,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全,加入Na HCO3調(diào)PH至中性,加入大量的水,有沉淀物生成,抽濾,得到目標(biāo)產(chǎn)物D。6 4β-酰胺類-4-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成將1mmol酸類化合物,1.2mmol HOBT(0.139g),1.2mmol EDCI(0.191g)溶于15m L二氯甲烷中,冰浴攪拌,緩慢加入1mmol4β-氨基-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素,常溫?cái)嚢?-10h。TLC檢測(cè)反應(yīng)基本完成。旋干,硅膠板上分離,純化,得到目標(biāo)產(chǎn)物E。7 4β-酰胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物的合成將1mmol酸類化合物,1.2mmol HOBT(0.139g),1.2mmol EDCI(0.191g)溶于15m L二氯甲烷中,冰浴攪拌,緩慢加入1mmol4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素,常溫?cái)嚢?-10h。TLC檢測(cè)反應(yīng)基本完成。旋干,硅膠板上分離,純化,得到目標(biāo)產(chǎn)物F。結(jié)果:共合成了19種新的鬼臼毒素的衍生物,都做了氫譜和質(zhì)譜檢測(cè)。其中13種化合物的檢測(cè)數(shù)據(jù)與設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相吻合。它們是4β-亞胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物2種,4β-亞胺類-4-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物2種,4β-取代芐胺類-4-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物1種,4β-酰胺類-4-4′-去甲脫氧表鬼臼毒素衍生物4種,4β-酰胺類-4-脫氧表鬼臼毒素衍生物4種。結(jié)論:通過(guò)氫譜和質(zhì)譜檢測(cè),所得衍生物結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)和預(yù)想吻合,將物質(zhì)保留下來(lái),準(zhǔn)備做活性檢測(cè),以備挑出最理想的抗腫瘤衍生物。
【關(guān)鍵詞】：鬼臼毒素 抗腫瘤活性 亞胺 芐胺 酰胺
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 前言12-13
• 材料與方法13-16
• 結(jié)果16-25
• 附圖25-37
• 討論37-38
• 結(jié)論38
• 參考文獻(xiàn)38-39
• 綜述 抗腫瘤藥鬼臼毒素及其衍生物的研究進(jìn)展39-48
• 參考文獻(xiàn)46-48
• 致謝48-49
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷49

【共引文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：抗腫瘤鬼臼毒素類衍生物的合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：412601