本文關(guān)鍵詞：依維莫司片人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：1、建立特異、靈敏、快速、重現(xiàn)性好的在線固相萃取(online-SPE)-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)分析方法測定全血中依維莫司濃度。2、對(duì)山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的依維莫司片進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究,為該藥的申報(bào)及臨床應(yīng)用提供依據(jù)。方法：1、依維莫司全血樣本200 μL與20μL內(nèi)標(biāo)混合后經(jīng)0.4 M硫酸鋅80%甲醇水溶液處理,取上清液經(jīng)online-SPE,以10%A(含0.1%甲酸5mmol·L-1甲酸銨水溶液)：90%B(含0.1%甲酸甲醇溶液)為流動(dòng)相,Waters SunFireTM C18 (4.6 mm×150 mm,3.5μm)為分析柱；進(jìn)樣量50 μL；室溫下測定；采用正離子模式,MRM掃描,依維莫司m/z 975.8→9086,內(nèi)標(biāo)m/z 809.6→756.7,分析時(shí)間為5 min。2、本試驗(yàn)包括2部分研究內(nèi)容：(1)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究(11例)：采用1制劑3劑量(分別服用依維莫司片0.75mg、1.5mg和3mg)3周期隨機(jī)交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。(2)多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究(11例)：采用1制劑2劑量(分別服用依維莫司片075mg、1.5mg) 2周期隨機(jī)交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。試驗(yàn)樣本用online-SPE-LC-MS/MS方法檢測,采用Pharsight的6.3軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。結(jié)果：1、依維莫司在0.201-1007 ng·mL-1的范圍內(nèi)線性良好(r=0.9998±0.0002),最低定量限為0.201 ng·mL-1,回收率在99.2-105.4%之間,以RSD表示的日內(nèi)與日間精密度均小于8%,過程效率良好,高中低三個(gè)濃度的RSD分別為3.67%、4.79%和4.03%,所有穩(wěn)定性考察項(xiàng)目結(jié)果均符合要求。2、(1)計(jì)算求得單次口服0.75 mg、1.5 mg和3.0 mg依維莫司片后依維莫司的主要藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)Tmax分別為(0.82±0.16) h、(0.64±0.17) h和(0.73±0.21) h,Cmax分別為(4.42Q1.18) ng·mL-1、(9.47±1.72) ng·mL-1和(17.30±5.19)ng·mL-1, AUC0-120分別為(22.86±5.80)ng·mL-1h、(59.10±12.57)ng·mL-1·h和(118.14±25.96) ng·mL-1·h, AUC0-∞分別為(29.99±7.87) ng·mL-1·h、(70.95±13.15) ng·mL-1·h和 (129.90±25.67) ng·mL-1·h, t1/2z分別為(20.90±9.24) h、(32.06±6.94) h和 (31.82·5.51)h,CLz/F分別為(26.88·8.02)L·h-1、(21.83±4.10)L·h-1和(23.72±3.54) L·h-1, Vz/F分別為(728.93±184.25) L、(981.33±142.98) L和(1087.52±259.48) L, MRT0-120分別為(10.44±3.45) h、(18.16±5.58) h和(22.04±3.71) h, MRT0-∞分別為(24.09±9.54) h、(34.23±8.01) h 和(32.96±6.10) h。(2)計(jì)算求得多次口服0.75 mg和1.5 mg依維莫司片后依維莫司的主要藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)Tmax分別為(0.68±0.20) h和(0.61±0.13) h, Css_max分別為(8.07±2.94)ng·mL-1 和(17.14±6.88) ng·mL-1, Css min分別為(2.19±0.77) ng·mL-1和(3.93±1.47) ng·mL-1, Cav分別為(344±≡1.08) ng·mL-1和(6.69±2.29) ng·mL-1, AUCss分別為(41.26±12.97) ng·mL-1·h和(80.25±27.49) ng·mL-1·h, AUCO-120分別為(126.27±48.96) ng·mL-1·h和(246.42±105.77) ng·mL-1·h, AUC0-∞分別為(140.42±52.21) ng·mL-1·h和(264.46±111.76) ng·mL-1·h, t1/2z分別為(33.06±4.19)h和(29.16±5.22) h, CLss/F分別為(19.95±6.62)L·h-1和(21.43±9.58)L·h-1, Vz/F分別為(938.65±281.99)L和(898.42±455.30)L, MRTO-∞分別為(33.08±4.14)h和(31.46±5.65)h,DF分別為(169.62±34.16)%和(194.55±44.31)%,Accumulation Index分別為4.50±0.50和4.03±0.62。結(jié)論：1、本試驗(yàn)所建立的online-SPE-LC-MS/MS方法經(jīng)驗(yàn)證,符合試驗(yàn)要求,可用于依維莫司片的藥代動(dòng)力學(xué)研究。2、單次口服依維莫司片各給藥劑量組的體內(nèi)依維莫司的血藥峰濃度和藥時(shí)曲線下面積均表現(xiàn)出劑量依賴性,主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與國外文獻(xiàn)報(bào)道類似。單多次給藥后,依維莫司主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在性別間無差異。多次口服依維莫司片0.75 mg或1.5 mg后其Cmax,AUC0-t, AUCo-∞與單次給藥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),這表明服用本品后依維莫司在體內(nèi)有蓄積。試驗(yàn)過程中,共發(fā)生2例輕微的不良事件,無嚴(yán)重不良事件發(fā)生,表明依維莫司片耐受性良好。
【關(guān)鍵詞】：在線固相萃取 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用 依維莫司 藥代動(dòng)力學(xué) 血藥濃度
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R969.1
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-14
• 縮略語對(duì)照表14-17
• 引言17-19
• 第一部分 人全血樣本中依維莫司on-line SPE-LC/MS/M測定方法的建立與確證19-39
• 1. 實(shí)驗(yàn)材料與儀器19-25
• 2. 測定方法的確證25-37
• 3. 討論37-38
• 4. 結(jié)論38-39
• 第二部分 依維莫司人體藥代動(dòng)力學(xué)研究39-70
• 1. 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)39-40
• 2. 受試者選擇40-43
• 3. 全血中依維莫司LC-MS/MS測定43
• 4. 數(shù)據(jù)處理及分析43
• 5. 研究結(jié)果與數(shù)據(jù)分析43-65
• 6. 發(fā)生不良事件的觀察及分析65-66
• 7. 有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說明66
• 8. 討論66-69
• 9. 結(jié)論69-70
• 參考文獻(xiàn)70-74
• 綜述74-94
• 參考文獻(xiàn)85-94
• 附件94-97
• 作者簡歷及在學(xué)期間所取得的科研成果97

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