托特羅定是一種廣泛用于治療尿失禁和其他膀胱過度活動癥（OAB）藥物。5-羥甲基托特羅定（5-HMT）是托特羅定的主要活性代謝產(chǎn)物,抗毒蕈堿活性是托特羅定的10倍左右。但是大約7%的患者體內(nèi)缺乏CYP 2D6酶,口服給藥后只有小部分托特羅定被代謝成5-HMT,導(dǎo)致個體差異較大。而且托特羅定和5-HMT缺乏功能選擇性,并具有全身副作用,限制了治療效果。5-HMT與托特羅定相比,由于親水性增加,不適合口服給藥。因此,開發(fā)合適的5-HMT制劑以提高藥物生物利用度并避免口服副作用成為當(dāng)前所需。在本文中,我們合成了5-HMT并對其進行表征,建立5-HMT體外分析方法,通過體外透皮實驗考察凝膠基質(zhì),促滲劑種類,藥物,乙醇,甘油含量對經(jīng)皮累計滲透量的影響,篩選得到5-HMT水凝膠的最優(yōu)處方,并對制備的水凝膠的穩(wěn)定性,最優(yōu)處方的藥代動力學(xué),藥效學(xué),皮膚刺激性和透皮機理進行研究。1.5-HMT的合成和體外分析方法的建立根據(jù)文獻方法合成5-HMT,采用核磁共振光譜（¹H NMR）、電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）、差示掃描量熱法（DSC）、X射線衍射（XRD）、傅立葉變換紅外光譜（FTIR...

【文章頁數(shù)】：130 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.1骨盆神經(jīng)解剖和下尿路神經(jīng)控制[4]

在膀胱頸部，反之亦然，激活收縮內(nèi)括約肌橫紋肌的α1受體。β3和α1受均可用于藥物治療。β-肌動蛋白激動劑可以放松逼尿肌，α1受體拮抗劑可用于松外側(cè)阻塞患者的近端尿道。如圖1.1。左圖為支配和控制下尿路的不同神經(jīng)的模型，右圖為骨盆神經(jīng)解剖。

圖1.2(a)托特羅定;(b)5-羥甲基托特羅定

(a)(b)圖1.2(a)托特羅定;(b)5-羥甲基托特羅定Fig.1.2(a)Tolterodine;(b)5-hydroxymethyltolterodine托特羅定和5-HMT是由α-腎上腺素能受體、組胺受體和鈣通道介導(dǎo)作用的

圖1.3皮膚結(jié)構(gòu)示意圖

圖1.3皮膚結(jié)構(gòu)示意圖[125]Fig.1.3Thestructureofskin

圖1.4藥物透過皮膚的途徑[126]

圖1.3皮膚結(jié)構(gòu)示意圖[125]Fig.1.3Thestructureofskin

本文編號：4015386