目的設(shè)計合成正十二醇修飾的多西紫杉醇（docetaxel,DTX）前藥,并制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carrier,NLC）,對其制劑學(xué)性質(zhì),體外抗腫瘤活性及體內(nèi)藥效進行研究。方法以正十二醇、硫代二乙酸及多西紫杉醇為原料合成DTX前藥,采用超聲法制備納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（DNLC）,單因素法和響應(yīng)面法篩選出較優(yōu)的處方和工藝條件;采用透射電鏡觀察納米制劑的形態(tài);采用高效液相色譜測定DNLC在不同介質(zhì)中的降解特征;采用馬爾文粒徑儀測定納米制劑的粒徑及多分散指數(shù)（PDI）,并考察其長期穩(wěn)定性;采用MTT法對DNLC的體外細(xì)胞毒性進行評價;采用鼠源乳腺癌細(xì)胞（4T1）荷瘤balb/c小鼠模型,評價DNLC在荷瘤小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性。結(jié)果合成并制備正十二醇修飾的DTX前藥納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體,較優(yōu)處方和工藝條件為:乳化劑與助乳化劑質(zhì)量比（Km） 1∶3,固液脂質(zhì)比1. 43∶1,藥脂比1∶10,乳化劑質(zhì)量濃度60 mg·mL^-1,溫度70℃,攪拌速度800 r·min-1。制得的納米制劑外觀圓整,呈均一球形,在30 d（4℃）的保存條件下較為穩(wěn)...

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圖3 不同Km[Km=1∶0(A),Km=1∶1(B),Km=1∶3(C),Km=3∶1(D)]條件的偽三元相圖

固液脂質(zhì)比的考察:固定DTX前藥濃度、藥脂比、乳化劑濃度、穩(wěn)定劑用量、溫度及攪拌速度等其他變量，考察相同脂質(zhì)用量下不同固液脂質(zhì)比對納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體粒徑、Zeta電位及包封率、載藥量的影響，結(jié)果見圖4A。由圖4A可知，當(dāng)固液脂質(zhì)比為1∶2時，包封率和載藥量最大、粒徑相對較小，因此選....

圖4 固液脂質(zhì)比(A)、藥脂比(B)、乳化劑濃度(C)、溫度(D)和攪拌速度(E)對納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體包封率、載藥量、粒徑和Zeta電位的影響

溫度的考察:固定DTX前藥濃度、藥脂比、固液脂質(zhì)比、乳化劑濃度、穩(wěn)定劑用量及攪拌速度等其他變量，考察不同脂質(zhì)用量對納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體粒徑、Zeta電位及包封率、載藥量的影響，結(jié)果見圖4D。由圖4D分析可知，制備溫度為70和80℃時包封率和載藥量相差不大，均大于溫度60℃時，相比較而....

圖2 合成產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜(A)、核磁共振氫譜(B)及碳譜(C)圖

取適量DTX-S-Do溶于氘代二甲基亞砜，進行1H-NMR結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果見圖2B。另取適量DTX-S-Do溶于氘代氯仿，進行13C-NMR結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果見圖2C。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.10(t,J=4.9Hz,2H),7.44(t,J=10.9....

圖5 固液脂質(zhì)比、藥脂比和乳化劑濃度對包封率(A)和粒徑(B)影響的三維效應(yīng)圖

初步穩(wěn)定性結(jié)果見圖7，由圖7A可見，24h內(nèi)振蕩條件下，DNLC的粒徑由150nm增大至約250nm，包封率由97%降至約70%，而DTX-NLC的粒徑由220nm增大至約550nm，包封率由50%降至30%。結(jié)果表明，DNLC在24h內(nèi)穩(wěn)定性較好，而DTX-NLC在0....

本文編號：4015876