改進了抗腫瘤藥物恩曲替尼的合成工藝。以4-氟-2-硝基苯甲酸為起始原料,經(jīng)酯化反應(yīng)、親核取代、還原、親核加成、三氟乙酰基保護、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯發(fā)生親核取代,再與3,5-二氟芐溴發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),經(jīng)成環(huán)后得5-(3,5-二氟芐基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸與5-(3,5-二氟芐基)-1H-吲唑-3-胺發(fā)生縮合反應(yīng),再經(jīng)脫三氟乙�；玫侥繕嘶衔�,純度99.12%,總產(chǎn)率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸計)。相比于文獻路線,合成工藝縮短了酰胺的合成步驟,進行了原工藝中價格昂貴的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,節(jié)約了成本,優(yōu)化了多步反應(yīng)的條件及后處理方法。改進后的合成路線具有原料易得、操作簡便、產(chǎn)率高的特點,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【文章頁數(shù)】：6 頁

【文章目錄】：
1 實驗部分
    1.1 主要儀器與試劑
    1.2 實驗步驟
        1.2.1 4-氟-2-硝基苯甲酸叔丁酯(3)的合成
        1.2.2 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯(4)的合成
        1.2.3 2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯(5)的合成
        1.2.4 化合物6的合成
        1.2.5 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酸叔丁酯(7)的合成
        1.2.6 化合物8的合成
        1.2.7 化合物10的合成
        1.2.8 5-(3,5-二氟芐基)-2-氟芐腈(11)的合成
        1.2.9 化合物12的合成
        1.2.10 N-(5-(3,5-二氟芐基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰氨基)苯甲酰胺(13)的合成
        1.2.11 恩曲替尼(1)的合成
2 結(jié)果與討論
    2.1 化合物8的合成條件優(yōu)化
    2.2 化合物10的合成
    2.3 化合物11的合成條件優(yōu)化
    2.4 化合物13的合成條件優(yōu)化
    2.5 化合物1的合成條件優(yōu)化
3 結(jié)論



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