磷酰二胺嗎啡啉寡核苷酸(嗎啉代寡核苷酸,PMO)是一類功能強大的合成寡核苷酸類似物,在核酸藥物發(fā)展史上屬于第3代反義寡核苷酸。PMO的電中性嗎啡啉結構使其具有結合親和性高和抗酶解穩(wěn)定性強的特點,通過序列特異性結合靶RNA,達到抑制RNA翻譯和干擾RNA加工的效果,已成功應用于核酸藥物的研發(fā)和基因功能的研究。本文簡要綜述了PMO作為治療藥物和RNA研究工具的進展、挑戰(zhàn)和前景,及其進一步的結構修飾優(yōu)化。

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【部分圖文】：

圖4PMO的陽離子性修飾[17,20-24]

圖3末端氨基修飾的PMO[18]在PMO磷酸骨架上引入正電性的氨基也是目前采用較多的方法，能明顯改善其透膜能力，這種PMO被稱為PMOplus[22]。2014年，Sibasish等[23]通過堿基的改造，在尿嘧啶嗎啉寡核苷酸上引入胍基，稱之為CMO（圖4），也具有促進細胞轉....

圖5丹�；投F修飾的嗎啡啉核苷單元[28]

點擊化學已成為核酸研究領域的有效工具。Zerrouki等[30]設計了一種三唑基連接的DNA類似物（TLDNA),TLDNA仍然保留了良好的水溶性和抗酶解穩(wěn)定性，且可被DNA聚合酶識別、進而在體外轉錄和擴增[31]。但TLDNA互補雙螺旋的熱穩(wěn)定性降低，原因是TLDNA的修飾導致....

圖6三唑連接的嗎啉代結構[30-31]

圖5丹�；投F修飾的嗎啡啉核苷單元[28]3.3與其他核酸修飾相結合

圖72′-OMe、MNA結構示意[16]

基于PMO的抗酶解穩(wěn)定性、良好的水溶性、以及低毒性特點，將PMO單元與其他修飾相結合也是一種改善核酸藥物成藥性的策略，現已用于核酸藥物的優(yōu)化研究。如將其引入siRNA的各個位點，可篩選到提高沉默效應和抗酶解穩(wěn)定性的修飾[27]。將胸腺嘧啶或鳥嘌呤的嗎啡啉單體嵌合入DNA序列中，可....

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