本文關(guān)鍵詞：基于HDAC的雙靶點(diǎn)抑制劑合理設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：傳統(tǒng)的藥物研發(fā)主要集中在尋找針對(duì)單一靶點(diǎn)具有高親和性和高選擇性的藥物分子,然而這種單靶點(diǎn)藥物在治療復(fù)雜疾病(如腫瘤等)時(shí)往往達(dá)不到預(yù)期治療效果。近年來,隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展和腫瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深,多靶點(diǎn)藥物研究成為克服腫瘤耐藥性、提高化合物抗腫瘤活性的重要手段。組蛋白去乙�；�(histone deacetylases,HDACs)是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱門靶點(diǎn),對(duì)多靶點(diǎn)藥物研究起著重要的橋梁作用。研究表明,HDAC與煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nampt)、p53-MDM2、熱休克蛋白(Hsp90)和微管蛋白(Tubulin)等多個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn)表現(xiàn)出抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng),基于HDAC的多靶點(diǎn)藥物研究已經(jīng)成為多靶點(diǎn)藥物研究的熱門方向,目前已有數(shù)個(gè)HDAC多靶點(diǎn)抑制劑進(jìn)入臨床或臨床前研究。本論文基于HDAC抑制劑開展雙靶點(diǎn)藥物研究,主要包括兩部分內(nèi)容:(1)HDAC/Nampt雙靶點(diǎn)抑制劑的合理設(shè)計(jì)、優(yōu)化和生物活性評(píng)價(jià);(2)p53-MDM2/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑的合理設(shè)計(jì)、優(yōu)化和生物活性評(píng)價(jià)。一、HDAC/Nampt雙靶點(diǎn)抑制劑的合理設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)HDAC和Nampt抑制劑在結(jié)構(gòu)上具有相似特征,在功能上具有抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。本研究在此基礎(chǔ)上通過藥效團(tuán)拼接,構(gòu)建新型HDAC/Nampt雙靶點(diǎn)抑制劑,設(shè)計(jì)合成62個(gè)全新結(jié)構(gòu)化合物。這些化合物大部分具有HDAC/Nampt雙靶點(diǎn)抑制活性,部分化合物的抑制活性達(dá)到納摩爾級(jí),并顯示出雙靶點(diǎn)平衡抑制的特點(diǎn)。其中化合物12j對(duì)Nampt的IC50為24 nM,對(duì)HDAC1的IC50為1 nM;化合物14b對(duì)Nampt的IC50為31 nM,對(duì)HDAC1的IC50為55 nM,具有雙靶點(diǎn)平衡抑制特點(diǎn)。機(jī)制研究表明,高活性化合物(12j、14b、和14c)能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Western-bolt實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證化合物12j和14b能顯著提高腫瘤細(xì)胞乙�；M蛋白水平。體內(nèi)小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)顯示,化合物12j和14b在25 mg/kg劑量下體內(nèi)抑瘤率分別為52.71%和68.88%,顯著優(yōu)于陽性藥SAHA(33.05%)和FK866(39.35%),有望作為候選藥物進(jìn)行開發(fā)。二、p53-MDM2/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑的合理設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)p53-MDM2和HDAC抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用。本研究在前期工作基礎(chǔ)上,將兩者抑制劑進(jìn)行合理拼接,設(shè)計(jì)合成了7個(gè)新型p53-MDM2/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑。體外活性顯示,部分化合物體外抗腫瘤活性優(yōu)于陽性藥。其中,化合物15d對(duì)hdac1酶抑制活性達(dá)到9nm。本研究初步探索了p53-mdm2/hdac雙靶點(diǎn)抑制劑研究的可行性,為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：組蛋白去乙酰化酶抑制劑 煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 抗腫瘤活性 雙靶點(diǎn)抑制劑 蛋白—蛋白相互作用 p53-MDM2
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 縮略詞表10-11
• 前言11-12
• 第一章 基于HDAC的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展12-23
• 一、組蛋白去乙�；傅慕Y(jié)構(gòu)和功能以及研究進(jìn)展12-13
• 二、組蛋白去乙�；�-微管雙靶點(diǎn)抑制劑13-14
• 三、次黃嘌呤-磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑14
• 四、TopoⅡ/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑14-15
• 五、EGFR-HER2/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑15-16
• 六、酪氨酸激酶-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑16-17
• 七、3-羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑17-18
• 八、磷脂酰肌醇 3-激酶-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑18
• 九、其他HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑18-20
• 參考文獻(xiàn)20-23
• 第二章 HDAC-Nampt雙靶點(diǎn)抑制劑的合理設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究23-85
• 一、設(shè)計(jì)思想25-26
• 二、化學(xué)合成26-34
• 三、體外抗腫瘤活性及分子作用機(jī)制討論34-41
• 四、化合物 12j、14b、14c誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和 14b細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)41-42
• 五、高活性化合物的作用機(jī)制研究42-45
• 六、體內(nèi)抗腫瘤活性研究45-46
• 七、總結(jié)46-47
• 八、實(shí)驗(yàn)部分47-82
• 參考文獻(xiàn)82-85
• 第三章 p53-MDM2/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑的合理設(shè)計(jì)、合成和生物活性研究85-98
• 一、設(shè)計(jì)思想86-87
• 二、化學(xué)合成87-88
• 三、體外抗腫瘤活性及分子作用機(jī)制討論88-89
• 四、高活性化合物的作用機(jī)制研究89
• 五、結(jié)論89
• 六、實(shí)驗(yàn)部分89-96
• 參考文獻(xiàn)96-98
• 在讀期間發(fā)表論文和參加科研工作情況說明98-99
• 致謝99-100
• 附錄100-227

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  本文關(guān)鍵詞：基于HDAC的雙靶點(diǎn)抑制劑合理設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：394158