蒽環(huán)類藥物,包括阿霉素(Doxorubicin,DOX)、表柔比星(Epirubicin,EPI)、吡柔比星(Pirarubicin,THP)和阿克拉霉素(Aclarubicin free base,AFB)等廣泛地用于治療實(shí)體惡性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤,如乳腺癌、消化道腫瘤、淋巴瘤等。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療通常是上述腫瘤的一線治療方案,療效確切,不可或缺,而心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的毒副作用且限制其在臨床應(yīng)用。臨床前研究和相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示,蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性具有進(jìn)行性和不可逆性的特征,且發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在初次和或連續(xù)使用蒽環(huán)類藥物可造成心肌損傷,因此積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。真核細(xì)胞通過激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制對外部刺激(如生長因子、細(xì)胞因子、物理或化學(xué)反應(yīng)等)作出應(yīng)答,絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)超級家族是介導(dǎo)刺激信號從細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核或其它胞內(nèi)靶點(diǎn)的一個(gè)主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)家族。MAPK級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的多種酶、調(diào)節(jié)蛋白及轉(zhuǎn)錄因子參與心肌細(xì)胞生長、分化及凋亡等生物過程。其中,p38MAPK級...

【文章頁數(shù)】：200 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
英文縮寫詞對照表
第1篇 前言
第2篇 文獻(xiàn)綜述
    第1章 蒽環(huán)類藥物心臟毒性
        1.1 心臟毒性機(jī)制的新方向
        1.2 蒽環(huán)類心臟毒性的防治
        1.3 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的生物標(biāo)志物
        1.4 蒽環(huán)類心臟毒性潛在靶點(diǎn)—miRNA
        1.5 蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用的靶細(xì)胞
        1.6 目前的發(fā)展—關(guān)注舒張功能障礙
    第2章 p38 MAPK級聯(lián)信號通路
        2.1 p38 MAPK細(xì)胞功能
        2.2 p38 MAPK與心血管系統(tǒng)
    第3章 蘆丁研究概述
        3.1 蘆丁的結(jié)構(gòu)及來源
        3.2 蘆丁的心血管系統(tǒng)藥理活性
        3.3 蘆丁的抗癌作用
        3.4 蘆丁的器官保護(hù)作用
第3篇 實(shí)驗(yàn)研究
    第1章 蘆丁對THP誘導(dǎo)H9C2細(xì)胞損傷的抑制作用及機(jī)制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實(shí)驗(yàn)材料
            1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            2.1 RUT抑制THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞損傷的作用
            2.2 Hoechst 33258 檢測RUT抑制THP誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡
            2.3 RUT對THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞周期影響
            2.4 RUT抑制THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞凋亡的分析
            2.5 RUT抑制THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞內(nèi)ROS生成
            2.6 RUT抑制THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞損傷p38 MAPKs磷酸化作用
            2.7 RUT抑制THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞損傷TGF-β1 蛋白表達(dá)作用
            2.8 RUT抑制THP誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)作用
            2.9 本章小結(jié)
    第2章 蘆丁聯(lián)合THP對人乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為影響及機(jī)制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實(shí)驗(yàn)材料
            1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            2.1 RUT對人乳腺癌細(xì)胞增殖的影響
            2.2 RUT聯(lián)合THP對人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 增殖的影響
            2.3 RUT聯(lián)合THP對人乳腺細(xì)胞MDA-MB-231 細(xì)胞周期分析
            2.4 RUT對人乳腺細(xì)胞MDA-MB-231 細(xì)胞凋亡測定
            2.5 劃痕實(shí)驗(yàn)
            2.6 Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)
            2.7 RUT聯(lián)合THP抑制MDA-MB-231 細(xì)胞增殖p38 MAPKs磷酸化作用
            2.8 RUT聯(lián)合THP抑制MDA-MB-231 增殖TGF-β1 蛋白表達(dá)的作用
            2.9 RUT聯(lián)合THP誘導(dǎo)MDA-MB-231 凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)作用
            2.10 本章小結(jié)
    第3章 蘆丁對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷保護(hù)作用及機(jī)制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實(shí)驗(yàn)材料
            1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            2.1 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心臟系數(shù)的影響
            2.2 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心電圖的影響
            2.3 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心功能的影響
            2.4 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心肌酶的影響
            2.5 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷抗氧化酶活性的影響
            2.6 心肌組織病理學(xué)改變
            2.7 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心肌組織中p38 MAPKs磷酸化的影響
            2.8 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心肌組織中TGF-β1 表達(dá)水平的影響
            2.9 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠急性心肌損傷心肌組織中凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)水平的影響
            2.10 本章小結(jié)
    第4章 蘆丁對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷保護(hù)作用及機(jī)制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實(shí)驗(yàn)材料
            1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            2.1 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷心臟系數(shù)的影響
            2.2 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷心電圖的影響
            2.3 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷心功能的影響
            2.4 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷心肌酶的影響
            2.5 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷抗氧化酶活性的影響
            2.6 心肌組織病理學(xué)改變
            2.7 RUT對THP誘導(dǎo)慢性大鼠心肌損傷心肌組織中p38MAPKs磷酸化的影響
            2.8 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷心肌組織中TGF-β1 表達(dá)水平的影響
            2.9 RUT對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷心肌組織中凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)水平的影響
            2.10 本章小結(jié)
    第5章 蘆丁對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷保護(hù)作用的MIRNAS初步篩選和驗(yàn)證
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實(shí)驗(yàn)材料
            1.2 實(shí)驗(yàn)方法
        第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            2.1 心肌組織miRNAs表達(dá)譜分析
            2.2 miRNA靶基因及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)預(yù)測
            2.3 不同組心肌組織miRNA芯片結(jié)果驗(yàn)證
            2.4 本章小結(jié)
第4篇 討論
    4.1 THP致大鼠心肌損傷模型的復(fù)制
    4.2 蘆丁對THP誘導(dǎo)心肌損傷保護(hù)作用及增敏THP抗乳腺癌作用
    4.3 蘆丁保護(hù)心肌及增敏THP抗乳腺癌作用的機(jī)制探討
    4.4 蘆丁對THP誘導(dǎo)大鼠慢性心肌損傷相關(guān)miRNAs初探
第5篇 結(jié)論
創(chuàng)新點(diǎn)
問題與展望
參考文獻(xiàn)
作者簡介及攻讀博士期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
致謝



本文編號：3927919