發(fā)布時(shí)間：2017-05-23 09:04

  本文關(guān)鍵詞：血清高肌酐水平分別對大鼠二甲雙胍、氧氟沙星及頭孢唑肟腎排泄影響的機(jī)制初探，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的尋找腎排泄受血清高肌酐水平影響或不影響的藥物,并初探其機(jī)制,為臨床腎功能減退時(shí)藥物劑量調(diào)整提供參考。方法1.將14只Wistar雄鼠隨機(jī)分為2組：(1)二甲雙胍對照組；(2)二甲雙胍實(shí)驗(yàn)組。于實(shí)驗(yàn)前禁食12 h,自由飲水。大鼠用乙醚麻醉后,將一根聚乙烯管插入大鼠右下腹股動(dòng)脈,另一根聚乙烯管插入尿道。通過尾靜脈注射給予對照組大鼠二甲雙胍(25mg/kg)溶液、實(shí)驗(yàn)組大鼠二甲雙胍(25mg/kg)和肌酐(720mg/kg)溶液。于5、10、15、20、30、45、60、120、240、360、480、600 min分別采集血樣0.25 ml,并收集0-2 h,2-4 h,4-6 h,6-8 h,8-10 h,10-24 h的尿樣。待實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,處死大鼠,取其腎臟,采用Western Blotting測定腎臟組織中有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(organic cation transporter 2, OCT2)和多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體1(multidrug and toxin extrusion 1, MATE1)的表達(dá)量。血漿和尿液樣品經(jīng)處理后,采用HPLC檢測二甲雙胍濃度,繪制血藥濃度-時(shí)間曲線和累積尿排泄量-時(shí)間曲線,并將相關(guān)數(shù)據(jù)采用DAS 2.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理,計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC0-t、t1/2、CL、ke等)。此外,采用體外腎切片實(shí)驗(yàn)考察高濃度肌酐對二甲雙胍攝取的影響：先考察了不同濃度的肌酐對二甲雙胍(60μM/600μM)攝取的抑制情況,然后選取濃度為10000μM肌酐考察其對不同濃度二甲雙胍(1、10、100、1000、10000μM)攝取的影響。2.將14只Wistar雄鼠隨機(jī)分為2組：(1)氧氟沙星對照組；(2)氧氟沙星實(shí)驗(yàn)組。于實(shí)驗(yàn)前禁食12 h,自由飲水。除氧氟沙星給藥劑量為80 mg/kg外,其余實(shí)驗(yàn)操作及血樣、尿樣采集均同二甲雙胍對照組及實(shí)驗(yàn)組。待實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,處死大鼠,取其腎臟,采用Western Blotting測定腎臟組織中有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3(organic anion transporter 3,OAT3)和多藥耐藥相關(guān)蛋白2 (multidrug resistance protein 2, MRP2)的表達(dá)量。血漿和尿液樣品經(jīng)處理后,采用HPLC檢測氧氟沙星濃度,繪制血藥濃度-時(shí)間曲線和累積尿排泄量-時(shí)間曲線,并將相關(guān)數(shù)據(jù)采用DAS 2.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理,計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUCo-t、t1/2、CL、ke等)。此外,采用體外腎切片實(shí)驗(yàn)通過考察高濃度肌酐(10000 μM)對不同濃度氧氟沙星(1、10、100、1000 μM)攝取的影響。3.將14只Wistar雄鼠隨機(jī)分為2組：(1)頭孢唑肟對照組；(2)頭孢唑肟實(shí)驗(yàn)組。于實(shí)驗(yàn)前禁食12 h,自由飲水。除頭孢唑肟給藥劑量為300 mg/kg外,其余實(shí)驗(yàn)操作及血樣、尿樣采集均同二甲雙胍對照組及實(shí)驗(yàn)組。待實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,處死大鼠,取其腎臟,采用Western Blotting測定腎臟組織中有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3(organic anion transporter 3,OAT3)和多藥耐藥相關(guān)蛋白4(multidrug resistance protein 4,MRP4)的表達(dá)量。血漿和尿樣經(jīng)處理后,采用HPLC檢測頭孢唑肟濃度,繪制血藥濃度-時(shí)間曲線和累積尿排泄量-時(shí)間曲線,并將相關(guān)數(shù)據(jù)采用DAS 2.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理,計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC0-t、t1/2、CL、ke等)。此外,采用體外腎切片實(shí)驗(yàn)通過考察高濃度肌酐(10000 gM)對不同濃度頭孢唑肟(1、10、100、500、1000、5000、10000μM)攝取的影響。結(jié)果1.實(shí)驗(yàn)組二甲雙胍在0-2 h,0-4 h,0-6 h,0-8 h,0-10 h,0-24 h的累積尿排泄量(分別為3620.438±303.180μg,3938.058±363.989 μg,4113.592±330.979 μg,4231.314±297.463μg,4291.704±307.830μg,4392.121±303.609μg)較對照組(分別為2920.826±224.088μg,3194.906±259.651μg,3323.875±231.590μg, 3390.747±235.356μg,3431.221±239.132μg,3535.250±229.255μg)均顯著降低,且P值小于0.01；血藥濃度在給藥后的第2、4、6、8、10 h均顯著升高,且P值均小于0.05。實(shí)驗(yàn)組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與對照組相比,其AUCo-t和t1/2顯著增加(P0.05),CL和Ke顯著下降(P0.05)。免疫印跡結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組大鼠介導(dǎo)二甲雙胍腎小管分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2和MATE1的表達(dá)量較對照組均無顯著性差異(P0.05)。體外腎切片攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高濃度的肌酐(10000μM)能顯著抑制不同濃度的二甲雙胍(1、10、100、1000、10000μM)在大鼠腎臟切片的攝取(P0.05)。2.實(shí)驗(yàn)組氧氟沙星在0-2 h,0-4 h,0-6 h,0-8 h,0-10 h,0-24 h的累積尿排泄量(分別為1840.071±203.586μg,3273.049±198.067μg,3643.884±233.447 μg,4089-343±117.249 μg,4415.913±198.199μg,4819.527±257.641μg)較對照組(分別為1474.768±303.258μg,3020.918±410.508μg,3706.216±443.377μg, 3993.510±482.005μg,4115.811±445.829μg,4655.141±474.286μg)均無顯著性差異,且P值均大于0.05；在給藥后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn),實(shí)驗(yàn)組氧氟沙星的血藥濃度較對照組均無顯著變化,且P值均大于0.05。實(shí)驗(yàn)組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與對照組相比,AUC0-t、t1/2、CL、Ke均無顯著性差異(P0.05)。免疫印跡結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組介導(dǎo)氧氟沙星腎小管分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3和MRP2的表達(dá)量較對照組均無顯著性差異(P0.05)。體外腎切片攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高濃度的肌酐(10000μM)對不同濃度氧氟沙星(1、10、100、1000μM)在大鼠腎臟切片的攝取無影響(P0.05)。3.實(shí)驗(yàn)組頭孢唑肟在0-2 h,0-4 h,0-6 h,0-8 h,0-10 h,0-24 h的累積尿排泄量(分別為31656.600±1629.686 μg,32953.875±1111.083μg,33558.828± 1297.117μg,33686.298±1344.036μg,33750.393±1370.018μg,34026.205± 1502.673μg)較對照組(分別為26046.350±2017.701μg,27180.090±1986.854 μg, .27425.400±2061.078μg,27470.9±2095.863μg,27489.970±2110.554μg, 27612.390±2106.786μg)均顯著降低,且P值小于0.01；在給藥后的第2、4、6、8、10 h,實(shí)驗(yàn)組頭孢唑肟的血藥濃度均顯著高于對照組,且P值均小于0.05。實(shí)驗(yàn)組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與對照組相比,其AUCo-t和t1/2顯著增加(P0.05),CL顯著下降(P0.05),Ke無顯著性變化(P0.05)。免疫印跡結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組大鼠介導(dǎo)頭孢唑肟腎小管分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3和MRP4的表達(dá)量較對照組均無顯著性差異(P0.05)。體外腎切片攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高濃度的肌酐(10000 μM)對低濃度(1、10、100、500μM)頭孢唑肟在腎臟切片中的攝取無影響(P0.05)；但是能顯著抑制高濃度頭孢唑肟(1000、5000、10000μM)在腎臟切片中的攝取(P0.01)。結(jié)論1.在腎功能正常的情況下,血清高肌酐水平使二甲雙胍及頭孢唑肟的腎排泄量減少,血藥濃度增加,但對介導(dǎo)二甲雙胍及頭孢唑肟分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)量無影響。此外,體外腎切片攝取實(shí)驗(yàn)顯示高濃度肌酐能顯著抑制二甲雙胍及頭孢唑肟的攝取。提示：二甲雙胍及頭孢唑肟可能與肌酐在腎臟的排泄“通道”至少部分相同。2.在腎功能正常的情況下,血清高肌酐水平對氧氟沙星的腎排泄量及血藥濃度均無影響,且其對介導(dǎo)氧氟沙星分泌的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)量無影響。此外,體外腎切片攝取實(shí)驗(yàn)顯示高濃度肌酐對其攝取無影響。提示：氧氟沙星可能與肌酐在腎臟的排泄“通道”各不相同。
【關(guān)鍵詞】：血清高肌酐水平 二甲雙胍 氧氟沙星 頭孢唑肟 腎排泄 排泄“通道”
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要3-6
• Abstract6-10
• 中英文縮略詞表10-14
• 第一章 前言14-21
• 1.1 腎臟藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白概述14-18
• 1.1.1 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體14-15
• 1.1.2 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽15
• 1.1.3 ATP-結(jié)合盒蛋白15-16
• 1.1.4 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體16
• 1.1.5 新型有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體16-17
• 1.1.6 多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體17
• 1.1.7 寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體17
• 1.1.8 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體17-18
• 1.2 藥物與肌酐的腎排泄18-20
• 1.3 立題依據(jù)20-21
• 第二章 血清高肌酐水平對二甲雙胍腎排泄影響的機(jī)制初探21-33
• 2.1 引言21
• 2.2 材料與方法21-27
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器21
• 2.2.2 試劑21-22
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物22
• 2.2.4 二甲雙胍的測定22-23
• 2.2.5 肌酐對二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響23
• 2.2.6 肌酐對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2/MATE1表達(dá)量的影響23-26
• 2.2.7 肌酐對二甲雙胍在大鼠腎臟切片攝取的影響26-27
• 2.3 結(jié)果27-31
• 2.3.1 肌酐對二甲雙胍藥動(dòng)學(xué)的影響27-28
• 2.3.2 肌酐對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2/MATE1表達(dá)量的影響28-29
• 2.3.3 肌酐對二甲雙胍在大鼠腎臟切片攝取的影響29-31
• 2.4 討論31-32
• 2.5 結(jié)論32-33
• 第三章 血清高肌酐水平對氧氟沙星腎排泄影響的機(jī)制初探33-41
• 3.1 引言33
• 3.2 材料與方法33-35
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器33
• 3.2.2 試劑33
• 3.2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物33
• 3.2.4 氧氟沙星的測定33-34
• 3.2.5 肌酐對氧氟沙星藥動(dòng)學(xué)的影響34-35
• 3.2.6 肌酐對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3/MRP2表達(dá)量的影響35
• 3.2.7 肌酐對氧氟沙星在大鼠腎臟切片攝取的影響35
• 3.3 結(jié)果35-39
• 3.3.1 肌酐對氧氟沙星藥動(dòng)學(xué)的影響35-37
• 3.3.2 肌酐對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3/MRP2表達(dá)量的影響37
• 3.3.3 肌酐對氧氟沙星在大鼠腎臟切片攝取的影響37-39
• 3.4 討論39-40
• 3.5 結(jié)論40-41
• 第四章 血清高肌酐水平對頭孢唑肟腎排泄影響的機(jī)制初探41-49
• 4.1 引言41
• 4.2 材料與方法41-43
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器41
• 4.2.2 試劑41
• 4.2.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物41
• 4.2.4 頭孢唑肟的測定41-42
• 4.2.5 肌酐對頭孢唑肟藥動(dòng)學(xué)的影響42
• 4.2.6 肌酐對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3/MRP4表達(dá)量的影響42
• 4.2.7 肌酐對頭孢唑肟在大鼠腎臟切片攝取的影響42-43
• 4.3 結(jié)果43-47
• 4.3.1 肌酐對頭孢唑肟藥動(dòng)學(xué)的影響43-45
• 4.3.2 肌酐對腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3/MRP4表達(dá)量的影響45
• 4.3.3 肌酐對頭孢唑肟在大鼠腎臟切片攝取的影響45-47
• 4.4 討論47
• 4.5 結(jié)論47-49
• 全文討論49-51
• 結(jié)論51-52
• 研究展望52-53
• 參考文獻(xiàn)53-57
• 在學(xué)期間的研究成果57-58
• 致謝58

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本文編號：387432