本文關(guān)鍵詞：噻喃并吲哚類衍生物的設(shè)計合成及抗菌活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：抗生素的發(fā)現(xiàn)被認為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最重要的突破之一,但是由于細菌耐藥性的日益嚴(yán)重,大多數(shù)抗生素的藥效在逐漸降低。隨著抗生素的廣泛使用,一些菌株如革蘭氏陽性菌中的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP);革蘭氏陰性菌中的耐萬古霉素腸球菌(VRE)、銅綠假單胞桿菌和鮑曼不動桿菌開始出現(xiàn)多藥耐藥性(MDR),給臨床治療造成嚴(yán)重困難。因此,研究并發(fā)現(xiàn)新的抗耐藥菌藥物已經(jīng)勢在必行。具有噻喃并吲哚結(jié)構(gòu)母核的創(chuàng)新霉素是由研究所自主研發(fā)的微生物來源的的我國第一個全新抗生素,其結(jié)構(gòu)新穎,毒性較小,與臨床常用的抗生素?zé)o交叉耐藥性。但是,由于創(chuàng)新霉素抗菌譜較窄,僅能口服,不能肌注,影響了創(chuàng)新霉素在臨床上的廣泛使用。截至目前為止,含有噻喃并吲哚結(jié)構(gòu)母核的天然活性產(chǎn)物僅有創(chuàng)新霉素,其它相關(guān)的藥物未見報道,有關(guān)該類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究尚未完善。因此,本論文首先對創(chuàng)新霉素結(jié)構(gòu)骨架進行改造,以期得到活性更好的先導(dǎo)物,并對先導(dǎo)物進行前藥設(shè)計合成,提高生物利用度。本論文通過A-O共15條合成路線合成化合物64個(55個為未見文獻報道的新化合物)；其中,目標(biāo)化合物35個(32個未見文獻報道)。目標(biāo)化合物和關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR譜及MS譜確證。合成化合物的抗菌活性研究結(jié)果表明,除5和22外所有試驗化合物均對臨床常見菌株無明顯抑制活性,化合物5對MRSE,MSSE和MRSA等臨床常見革蘭氏陽性菌株的活性(MIC為2-4μg/ml)與創(chuàng)新霉素(MIC為2-8μg/ml)相當(dāng),弱于同類型的先導(dǎo)物CV2 (MIC為0.06-0.12μg/ml);化合物22的活性(MIC為32μg/ml)弱于先導(dǎo)物創(chuàng)新霉素。構(gòu)效關(guān)系分析表明：(1)在創(chuàng)新霉素的C2位進行溴基、磺酸基以及磺酰胺的取代時會使抗菌活性喪失;(2)在創(chuàng)新霉素的C5位進行溴基和乙�；〈鷷箍咕钚詥适�;(3)對創(chuàng)新霉素的C4位羧基進行還原并修飾時,抗菌活性喪失；(4)對創(chuàng)新霉素的NH位進行甲基取代時活性喪失,但當(dāng)NH位為甲�；鶗r,抗菌活性保留；(5)對創(chuàng)新霉素進行脫硫開環(huán)得到的化合物抗菌活性喪失；(6)對創(chuàng)新霉素的羧基進行酯型前藥修飾中,兩個酯羰基采用甲基連接時,抗菌活性保留或增強,采用乙基或丙基連接時抗菌活性喪失。本論文共合成得到了64個以噻喃并吲哚為骨架的新型創(chuàng)新霉素衍生物,測定了所合成目標(biāo)化合物對臨床多種細菌的抑制作用,得到活性相當(dāng)于先導(dǎo)物創(chuàng)新霉素的酯型前藥5。論文研究結(jié)果為后續(xù)相關(guān)研究的開展奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：創(chuàng)新霉素 化學(xué)合成 抗菌活性
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 一、研究背景和目的9-15
• 二、目標(biāo)化合物的設(shè)計與合成15-29
• 2.1 研究基礎(chǔ)及目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計15-16
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成路線16-23
• 2.3 合成實驗結(jié)果與討論23-29
• 三、目標(biāo)化合物的抗菌活性測定29-33
• 四、構(gòu)效關(guān)系初步分析33-34
• 五、總結(jié)34-35
• 六、實驗部分35-57
• 6.1 化學(xué)合成實驗35-56
• 6.1.1 試劑與儀器35
• 6.1.2 化學(xué)合成實驗35-56
• 6.2 體外抗菌活性實驗56-57
• 參考文獻57-60
• 致謝60-62
• 發(fā)表文章、學(xué)術(shù)交流情況62-63
• 綜述63-70
• 參考文獻67-70
• 實習(xí)情況及鑒定70-74
• 附錄：文中常用縮略詞74-75
• 附圖75-133

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 肖永紅;;治療耐藥細菌感染的抗菌藥物研究進展[J];傳染病信息;2011年02期

2 王玉成;;創(chuàng)新霉素研究概況[J];中國藥學(xué)雜志;1992年09期

3 許先棟,仲兆金,孫蘭英,張致平;創(chuàng)新霉素工業(yè)合成方法研究[J];抗生素;1985年04期

4 林赴田,閻桂華;在試管內(nèi)形成的耐創(chuàng)新霉素的大腸桿菌和痢疾桿菌的特性[J];抗生素;1980年05期

  本文關(guān)鍵詞：噻喃并吲哚類衍生物的設(shè)計合成及抗菌活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：385054