發(fā)布時間：2017-05-22 08:40

  本文關鍵詞：4-噻唑烷酮類CDC25抑制劑的設計與合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:90多年來,癌癥作為超過心臟病的頭號死亡因素,給人類帶來了巨大威脅。雖然每種癌癥可能由不同的原因引起并具有不同的癥狀,但是共同特征是,癌癥發(fā)生時細胞周期混亂和快速的不可控制的增殖,而細胞增殖又需要細胞分裂周期25蛋白磷酸酯酶(CDC25)的參與。CDC25作為一種關鍵性的磷酸酯酶,通過控制細胞周期蛋白-細胞周期依賴性激酶(cyclin/CDK)復合物的活性來調控細胞周期的轉變和細胞增殖。CDC25的過度表達通常伴隨著細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的過度活躍,并導致惡性增殖,不良預后,高級別腫瘤。因此,通過發(fā)現靶向CDC25的小分子抑制劑,抑制CDC25的過度表達,控制癌細胞的惡性增殖,從而達到控制甚至治療癌癥的目的。方法:考慮到CDC25蛋白晶體活性位點的特殊性,為了準確定位配體分子在靶標結構結合位點處的正確位置,采用基于片段的藥物設計方法(Fragment based drug design,FBDD)。本文以計算機輔助藥物設計(Computer-Aided Drug Design,CADD)為主要手段,根據文獻報道的117個高活性CDC25抑制劑的結構,運用Discovery Studio 3.0—De Novo Design模塊分別在兩個活性位點及連接區(qū)域篩選出匹配的分子碎片,連接形成骨架后再通過骨架生長進行結構優(yōu)化,再通過與陽性化合物對照,篩選出對接得分較高的化合物。最后結合有機合成難度等因素確定合成路線與方法,以羧基取代苯酚、硝基取代苯酚為起始原料,經過多步化學合成,得到目標化合物,并通過1H-NMR、高分辨質譜確認結構。結果:通過與陽性對照化合物進行對接篩選,得到兩個系列含4-噻唑烷酮類新結構化合物,其對接得分(CDOCKER ENERGY)為55.2904~61.4375,顯著高于兩個陽性對照化合物(33.0918、38.7936)。其中化合物AAEE-6的結合模式圖表明與受體蛋白形成了五個氫鍵,受體-配體之間的結構匹配、靜電匹配、疏水匹配也比較理想。本論文對4-噻唑烷酮類化合物合成條件進行了摸索和探討,通過環(huán)合反應、酯化、醚化、親核取代反應,合成得到兩個系列17個新結構目標化合物。這些化合物的結構經過1H-NMR、高分辨質譜確認。合成過程中TLC檢測反應進程,經萃取、抽濾、柱色譜方法分離純化,提高了產物的純度和產率。該類化合物的活性試驗正在進行中。結論:本論文以CDC25為藥物作用靶標,利用基于片段的對接、活性片段拼接、骨架生長等計算機輔助藥物設計原理,設計了以4-噻唑烷酮為基本骨架結構的CDC25抑制劑。通過和陽性化合物對照,篩選出17個具有潛在藥理活性的小分子為目標化合物。根據有機合成方法對目標化合物合成,得到17個未見文獻報道的含4-噻唑烷酮類衍生物,其化學結構經過氫譜、高分辨質譜確證。本論文的工作為進一步研究新型抗癌先導化合物奠定了基礎。
【關鍵詞】：4-噻唑烷酮 CDC25抑制劑 抗腫瘤 計算機輔助藥物設計
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語/符號說明10-11
• 前言11-21
• 研究現狀、成果11-18
• 研究目的、方法18-21
• 一、化合物的設計21-33
• 1.1 靶點蛋白選擇22
• 1.2 小分子片段庫的構建22-23
• 1.3 骨架D的生成23-26
• 1.3.1 蛋白分子結構的處理23
• 1.3.2 片段A的生成23-24
• 1.3.3 片段B的生成24-25
• 1.3.4 片段C的生成25-26
• 1.4 骨架D的結構修飾26-27
• 1.5 與陽性化合物對照篩選27-32
• 1.6 設計部分小結32-33
• 二、目標化合物的合成33-55
• 2.1 實驗材料33-34
• 2.1.1 本實驗所用原料與試劑33-34
• 2.1.2 本實驗主要儀器34
• 2.2 合成路線34-38
• 2.2.1 芳香酸乙酯(AAEE)取代系列目標化合物合成路線34-37
• 2.2.2 硝基苯酚(NP)取代系列目標化合物合成路線37-38
• 2.3 實驗結果38-50
• 2.3.1 中間體及目標化合物結構確認38-50
• 2.4 合成實驗討論50-54
• 2.4.1 合成路線的優(yōu)化50-51
• 2.4.2 2-(5-甲基4噻唑烷酮2亞基)乙酸乙酯(Z11)的合成及反應機理推斷51-52
• 2.4.3 4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(Z31)的合成52-54
• 2.5 合成實驗小結54-55
• 結論55-56
• 參考文獻56-61
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明61-62
• 附錄62-85
• 綜述 CDC25磷酸酶抑制劑綜述85-105
• 綜述參考文獻98-105
• 致謝105

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本文編號：385112