本文關(guān)鍵詞：4-噻唑烷酮類(lèi)CDC25抑制劑的設(shè)計(jì)與合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:90多年來(lái),癌癥作為超過(guò)心臟病的頭號(hào)死亡因素,給人類(lèi)帶來(lái)了巨大威脅。雖然每種癌癥可能由不同的原因引起并具有不同的癥狀,但是共同特征是,癌癥發(fā)生時(shí)細(xì)胞周期混亂和快速的不可控制的增殖,而細(xì)胞增殖又需要細(xì)胞分裂周期25蛋白磷酸酯酶(CDC25)的參與。CDC25作為一種關(guān)鍵性的磷酸酯酶,通過(guò)控制細(xì)胞周期蛋白-細(xì)胞周期依賴性激酶(cyclin/CDK)復(fù)合物的活性來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)變和細(xì)胞增殖。CDC25的過(guò)度表達(dá)通常伴隨著細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的過(guò)度活躍,并導(dǎo)致惡性增殖,不良預(yù)后,高級(jí)別腫瘤。因此,通過(guò)發(fā)現(xiàn)靶向CDC25的小分子抑制劑,抑制CDC25的過(guò)度表達(dá),控制癌細(xì)胞的惡性增殖,從而達(dá)到控制甚至治療癌癥的目的。方法:考慮到CDC25蛋白晶體活性位點(diǎn)的特殊性,為了準(zhǔn)確定位配體分子在靶標(biāo)結(jié)構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)處的正確位置,采用基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法(Fragment based drug design,FBDD)。本文以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-Aided Drug Design,CADD)為主要手段,根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的117個(gè)高活性CDC25抑制劑的結(jié)構(gòu),運(yùn)用Discovery Studio 3.0—De Novo Design模塊分別在兩個(gè)活性位點(diǎn)及連接區(qū)域篩選出匹配的分子碎片,連接形成骨架后再通過(guò)骨架生長(zhǎng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,再通過(guò)與陽(yáng)性化合物對(duì)照,篩選出對(duì)接得分較高的化合物。最后結(jié)合有機(jī)合成難度等因素確定合成路線與方法,以羧基取代苯酚、硝基取代苯酚為起始原料,經(jīng)過(guò)多步化學(xué)合成,得到目標(biāo)化合物,并通過(guò)1H-NMR、高分辨質(zhì)譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)。結(jié)果:通過(guò)與陽(yáng)性對(duì)照化合物進(jìn)行對(duì)接篩選,得到兩個(gè)系列含4-噻唑烷酮類(lèi)新結(jié)構(gòu)化合物,其對(duì)接得分(CDOCKER ENERGY)為55.2904~61.4375,顯著高于兩個(gè)陽(yáng)性對(duì)照化合物(33.0918、38.7936)。其中化合物AAEE-6的結(jié)合模式圖表明與受體蛋白形成了五個(gè)氫鍵,受體-配體之間的結(jié)構(gòu)匹配、靜電匹配、疏水匹配也比較理想。本論文對(duì)4-噻唑烷酮類(lèi)化合物合成條件進(jìn)行了摸索和探討,通過(guò)環(huán)合反應(yīng)、酯化、醚化、親核取代反應(yīng),合成得到兩個(gè)系列17個(gè)新結(jié)構(gòu)目標(biāo)化合物。這些化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H-NMR、高分辨質(zhì)譜確認(rèn)。合成過(guò)程中TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程,經(jīng)萃取、抽濾、柱色譜方法分離純化,提高了產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。該類(lèi)化合物的活性試驗(yàn)正在進(jìn)行中。結(jié)論:本論文以CDC25為藥物作用靶標(biāo),利用基于片段的對(duì)接、活性片段拼接、骨架生長(zhǎng)等計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)了以4-噻唑烷酮為基本骨架結(jié)構(gòu)的CDC25抑制劑。通過(guò)和陽(yáng)性化合物對(duì)照,篩選出17個(gè)具有潛在藥理活性的小分子為目標(biāo)化合物。根據(jù)有機(jī)合成方法對(duì)目標(biāo)化合物合成,得到17個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的含4-噻唑烷酮類(lèi)衍生物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)氫譜、高分辨質(zhì)譜確證。本論文的工作為進(jìn)一步研究新型抗癌先導(dǎo)化合物奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：4-噻唑烷酮 CDC25抑制劑 抗腫瘤 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明10-11
• 前言11-21
• 研究現(xiàn)狀、成果11-18
• 研究目的、方法18-21
• 一、化合物的設(shè)計(jì)21-33
• 1.1 靶點(diǎn)蛋白選擇22
• 1.2 小分子片段庫(kù)的構(gòu)建22-23
• 1.3 骨架D的生成23-26
• 1.3.1 蛋白分子結(jié)構(gòu)的處理23
• 1.3.2 片段A的生成23-24
• 1.3.3 片段B的生成24-25
• 1.3.4 片段C的生成25-26
• 1.4 骨架D的結(jié)構(gòu)修飾26-27
• 1.5 與陽(yáng)性化合物對(duì)照篩選27-32
• 1.6 設(shè)計(jì)部分小結(jié)32-33
• 二、目標(biāo)化合物的合成33-55
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料33-34
• 2.1.1 本實(shí)驗(yàn)所用原料與試劑33-34
• 2.1.2 本實(shí)驗(yàn)主要儀器34
• 2.2 合成路線34-38
• 2.2.1 芳香酸乙酯(AAEE)取代系列目標(biāo)化合物合成路線34-37
• 2.2.2 硝基苯酚(NP)取代系列目標(biāo)化合物合成路線37-38
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果38-50
• 2.3.1 中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確認(rèn)38-50
• 2.4 合成實(shí)驗(yàn)討論50-54
• 2.4.1 合成路線的優(yōu)化50-51
• 2.4.2 2-(5-甲基4噻唑烷酮2亞基)乙酸乙酯(Z11)的合成及反應(yīng)機(jī)理推斷51-52
• 2.4.3 4-(2-溴乙氧基)苯甲酸乙酯(Z31)的合成52-54
• 2.5 合成實(shí)驗(yàn)小結(jié)54-55
• 結(jié)論55-56
• 參考文獻(xiàn)56-61
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明61-62
• 附錄62-85
• 綜述 CDC25磷酸酶抑制劑綜述85-105
• 綜述參考文獻(xiàn)98-105
• 致謝105

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8 劉小軍;新型噻唑烷酮化合物抗腦膠質(zhì)瘤的活性及其作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2011年

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10 劉會(huì)君;殺線蟲(chóng)劑噻唑磷及其中間體的合成研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2001年

  本文關(guān)鍵詞：4-噻唑烷酮類(lèi)CDC25抑制劑的設(shè)計(jì)與合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：385112