環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是一種核酸轉(zhuǎn)移酶,是核苷酸轉(zhuǎn)移酶家族的成員,能夠合成第二信使2’,3’-cGAMP,活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)上的膜蛋白干擾素基因刺激因子(Stimulator of interferon genes,STING)以調(diào)節(jié)固有免疫功能。近年來的研究表明,cGAS抑制劑具有成為自身免疫性疾病治療藥物的潛質(zhì),但目前報道的cGAS抑制劑骨架類型較少。為了解決這個問題并得到高活性cGAS抑制劑,本課題采用基于結(jié)構(gòu)和基于配體的藥物設(shè)計策略對新型cGAS抑制劑進行合理設(shè)計、合成及生物活性研究。我們首先通過基于受體-配體復(fù)合物的藥效團、分子對接、分子動力學(xué)等手段建立cGAS抑制劑苗頭化合物級聯(lián)虛擬篩選流程,從商業(yè)小分子數(shù)據(jù)庫中篩選可能的cGAS抑制劑。經(jīng)生物活性評價,我們得到一個在10 μM濃度水平仍有微弱活性的取代乙酰胺類苗頭化合物骨架結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上,我們基于cGAS受體和對接結(jié)果分析其結(jié)合模式,設(shè)計并合成了第一系列17個化合物;同時,基于已報道的取代靛紅類cGAS抑制劑骨架結(jié)構(gòu),我們在基于配體藥物設(shè)計指導(dǎo)下設(shè)計并合成了第二...

【文章頁數(shù)】：156 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
第一部分 基于虛擬篩選的cGAS抑制劑合理設(shè)計、合成與生物活性研究
    摘要
    Abstract
    第一章 前言
        1 自身免疫性疾病及治療藥物
            1.1 免疫系統(tǒng)
            1.2 自身免疫性疾病
            1.3 免疫抑制劑
        2 cGAS-STING信號通路
            2.1 cGAS-STING通路與自身免疫性疾病
            2.2 與cGAS-STING通路相關(guān)的其它研究
                2.2.1 cGAS-STING通路與病毒感染
                2.2.2 cGAS-STING通路與細菌感染
                2.2.3 cGAS-STING通路與腫瘤監(jiān)控
        3 環(huán)磷酸鳥苷-腺苷合成酶(cGAS)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)特點
        4 cGAS蛋白抑制劑研究現(xiàn)狀
            4.1 cGAS非底物競爭性抑制劑
            4.2 cGAS底物競爭性抑制劑
        5 本章小結(jié)
    第二章 藥物分子設(shè)計
        1 基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選
            1.1 基于受體-配體復(fù)合物的藥效團構(gòu)建及虛擬篩選
            1.2 基于分子對接模塊LigandFit的虛擬篩選
            1.3 基于Glide、Autodock和Gold分子對接一致性打分評價的虛擬篩選
            1.4 虛擬篩選結(jié)果活性測定
            1.5 苗頭化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化
                1.5.1 芳香氯位點的改造
                1.5.2 萘胺環(huán)取代位置的改造
                1.5.3 甲磺酰基位點的改造
        2 基于配體的cGAS抑制劑設(shè)計
        3 本章小結(jié)
    第三章 目標(biāo)化合物合成及討論
        1 第一系列(Ⅰ類)化合物得合成與討論
            1.1 I-a類化合物的合成與討論
            1.2 I-b類化合物的合成與討論
            1.3 I-c類化合物得合成與討論
        2 第二系列(Ⅱ類)化合物的合成與討論
        3 本章小結(jié)
    第四章 生物活性評價與構(gòu)效關(guān)系研究
        1 第一系列(Ⅰ類)化合物的cGAS抑制活性測定與構(gòu)效關(guān)系研究
        2 第二系列(Ⅱ類)化合物的cGAS抑制活性測定
        3 本章小結(jié)
    第五章 總結(jié)與展望
        1 總結(jié)
        2 展望
    化學(xué)結(jié)構(gòu)索引
    縮略語
    參考文獻
    實驗操作
        1 儀器與試劑
        2 生物評價方法
            2.1 cGAS活性檢測
            2.2 細胞毒實驗(MTS法)
        3 化合物合成及圖譜表征數(shù)據(jù)
    代表性化合物圖譜
第二部分 基于S1P₁R類激動構(gòu)象的S1P₁R激動劑結(jié)合模式的計算方法研究
    摘要
    Abstract
    第一章 前言
        1 自身免疫性疾病及其治療藥物
        2 S1P₁R及其激動劑
            2.1 鞘氨醇-1-磷酸與S1P₁R
            2.2 S1P₁R調(diào)節(jié)淋巴細胞循環(huán)
            2.3 S1P₁R結(jié)構(gòu)生物學(xué)信息
            2.4 S1P₁R激動劑發(fā)展現(xiàn)狀
        3 本章小結(jié)
    第二章 S1P₁R激動構(gòu)象的誘導(dǎo)
        1 高斯加速動力學(xué)簡介
        2 GaMD參數(shù)設(shè)置
            2.1 受體-配體-脂質(zhì)膜復(fù)合物的構(gòu)建
            2.2 分子動力學(xué)運行參數(shù)
            2.3 主成分分析(PCA)和重加權(quán)自由能計算
        3 GaMD結(jié)果與討論
        4 S1P₁R類激動激動構(gòu)象模型的對接驗證
        5 本章小結(jié)
    第三章 S1P₁R激動劑結(jié)合模式分析
        1 分子動力學(xué)與MM-GBSA方法介紹
        2 S1P₁R激動劑結(jié)合模式分析
        3 合成噁二唑類化合物驗證S1P₁R激動劑的結(jié)合模式
            3.1 噁二唑類化合物驗的合成
            3.2 對S1P₁R激動劑結(jié)合模式中四組關(guān)鍵氨基酸殘基的驗證
        4 本章小結(jié)
    第五章 總結(jié)與展望
        1 總結(jié)
        2 展望
    化學(xué)結(jié)構(gòu)索引
    縮略語
    參考文獻
    實驗操作
    代表性化合物圖譜
已發(fā)表論文
致謝



本文編號：3808724