肝癌是一種在肝臟上形成的惡性腫瘤。我國肝癌的發(fā)病率與死亡率占全球總數(shù)的一半以上。嚴(yán)峻的形勢給我國的社會和醫(yī)療帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。熊去氧膽酸(UDCA)是治療慢性肝炎,高脂血癥,體質(zhì)性膽管炎,體質(zhì)性肝硬化和誘發(fā)性膽管炎的主要藥物。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)UDCA的衍生物U12在體內(nèi)及體外實驗中均表現(xiàn)出顯著的抗肝癌作用。然而,U12由于其低水溶性,溶血作用及用藥劑量大等缺點限制了其成藥性。因此,本課題在前期研究的基礎(chǔ)上,以UDCA為原料,對U12開展進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化,并探討構(gòu)效關(guān)系,以期獲得更加高效低毒的抗肝癌藥物。本課題通過取代反應(yīng)、酯化反應(yīng)及酰胺化反應(yīng)等合成方法,合成A、B兩個系列共25個UDCA衍生物,A系列為含有鹵素取代的衍生物,B系列為24位酰胺化引入不同基團的衍生物,并對其進(jìn)行了細(xì)胞毒活性的篩選,MTT結(jié)果顯示:當(dāng)給藥濃度為25μM時,Ua2,Uc1,Uc2和Ue1能夠有效抑制肝癌細(xì)胞株SMMC-7721和HepG2的生長,抑制率高于U12組的4-8倍。其中,Ua2對正常肝細(xì)胞(HL-7702)的細(xì)胞毒性低于其他三種化合物。初步構(gòu)效關(guān)系研究表明,羧基α位氫(23位)被鹵素取代的...

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
英文縮略詞
摘要
Abstract
第一章、前言
    1.1 肝癌的研究現(xiàn)狀
        1.1.1 肝癌的現(xiàn)狀
        1.1.2 肝癌的治療策略
    1.2 熊去氧膽酸及其衍生物在治療肝病領(lǐng)域的研究
        1.2.1 熊去氧膽酸研究概況
        1.2.2 熊去氧膽酸衍生物藥理活性研究概況
    1.3 立題依據(jù)
第二章、熊去氧膽酸衍生物的合成研究
    2.1 儀器及試劑
        2.1.1 實驗儀器
        2.1.2 實驗試劑
    2.2 熊去氧膽酸衍生物的設(shè)計
    2.3 實驗部分
        2.3.1 中間體U-I的合成
        2.3.2 化合物A系列的合成
        2.3.3 化合物B系列的合成
        2.3.4 化合物名稱、分子式及結(jié)構(gòu)
    2.4 本章總結(jié)
第三章、熊去氧膽酸衍生物抗肝癌活性篩選與初步作用機制研究
    3.1 實驗材料
        3.1.1 實驗試劑
        3.1.2 實驗儀器
        3.1.3 主要溶液
        3.1.4 細(xì)胞株
    3.2 熊去氧膽酸衍生物對正常肝細(xì)胞及肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性研究
        3.2.1 實驗方法
        3.2.3 實驗結(jié)果
    3.3. Ua2激活凋亡信號通路
        3.3.1 流式細(xì)胞術(shù)Annexin V-FITC/PI雙染法檢測細(xì)胞凋亡
        3.3.2 蛋白印跡法(Western Bloting)檢測PARP蛋白
        3.3.3 Ua2激活caspase信號通路誘導(dǎo)凋亡
    3.4 動物實驗——Ua2安全性初步評價
        3.4.1 實驗方法
        3.4.2 實驗結(jié)果
第四章 總結(jié)與討論
    4.1 小結(jié)與討論
    4.2 展望
參考文獻(xiàn)
附錄
致謝



本文編號：3786163