細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）與細胞周期蛋白的調(diào)節(jié)亞基家族聯(lián)合,一起形成功能性異二聚體復(fù)合物,負責調(diào)控幾種細胞的生命功能,包括增殖,分化,DNA修復(fù)和細胞凋亡。CDK9作為轉(zhuǎn)錄CDK亞家族成員之一,負責細胞的轉(zhuǎn)錄功能,因此靶向CDK9可以有效的抑制腫瘤細胞的體內(nèi)增殖,誘導(dǎo)腫瘤細胞的體內(nèi)凋亡。目前為止,已有越來越多的CDK9抑制劑在體外顯示出了良好的抗腫瘤活性,其中主要以吡唑類、嘧啶類和黃酮類為主。本文選取2-苯基-N-（5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺作為先導(dǎo)化合物,通過對其構(gòu)效關(guān)系進行分析,并以此為基礎(chǔ)進行CDK9抑制劑的設(shè)計與合成,經(jīng)過體外CDK9抑制活性篩選,選擇其中活性較好的化合物,結(jié)合PROTAC技術(shù)進行CDK9降解劑的合成,具體研究內(nèi)容及結(jié)果包括如下:本文以2-苯基-N-（5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺作為先導(dǎo)化合物設(shè)計合成了I和II兩類共57個CDK9抑制劑。通過改變吡唑母環(huán)的雙鍵分布位置,得到了5個I類化合物;改變C3位與苯環(huán)連接的酰胺鍵的位置,得到了3個I類化合物;改變吡唑母環(huán)C5位與疏水口袋結(jié)合的取代基,將C5位替換為甲基后,對C3位苯環(huán)結(jié)構(gòu)進行不同... 

【文章頁數(shù)】：115 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 癌癥概述
    1.2 腫瘤的治療方法
        1.2.1 放射性治療
        1.2.2 化學(xué)藥物治療
        1.2.3 腫瘤靶向治療
        1.2.4 免疫治療
    1.3 細胞周期蛋白依賴性激酶9(CDK9)簡介
        1.3.1 CDK9 結(jié)構(gòu)
        1.3.2 CDK9 生物學(xué)功能
        1.3.3 CDK9 抑制劑研究進展
        1.3.4 總結(jié)
    1.4 蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)
        1.4.1 PROTAC介紹
        1.4.2 PROTAC的研究現(xiàn)狀
        1.4.3 PROTAC總結(jié)
    1.5 課題立題依據(jù)
    1.6 課題立題意義
    1.7 課題主要研究內(nèi)容
第二章 材料與方法
    2.1 實驗材料
        2.1.1 實驗試劑
        2.1.2 實驗儀器
    2.2 研究方法
        2.2.1 CDK9 抑制劑的設(shè)計
        2.2.2 CDK9 降解劑的設(shè)計
        2.2.3 目標化合物的生物學(xué)評價方法
第三章 結(jié)果與討論
    3.1 CDK9 抑制劑的生物學(xué)評價
        3.1.1 體外CDK9 抑制活性結(jié)果及分析
        3.1.2 體外CDK9 降解活性結(jié)果及評價
    3.2 目標化合物的合成與表征
        3.2.1 I、II類化合物的合成與表征
        3.2.2 P類化合物的合成與表征
主要結(jié)論與展望
    主要結(jié)論
    展望
致謝
參考文獻
附錄1:作者在攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文
附錄2:產(chǎn)物質(zhì)譜核磁圖


【參考文獻】：
期刊論文
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本文編號：3705930