發(fā)布時(shí)間：2022-11-12 07:11

　　細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）與細(xì)胞周期蛋白的調(diào)節(jié)亞基家族聯(lián)合,一起形成功能性異二聚體復(fù)合物,負(fù)責(zé)調(diào)控幾種細(xì)胞的生命功能,包括增殖,分化,DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡。CDK9作為轉(zhuǎn)錄CDK亞家族成員之一,負(fù)責(zé)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄功能,因此靶向CDK9可以有效的抑制腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)凋亡。目前為止,已有越來(lái)越多的CDK9抑制劑在體外顯示出了良好的抗腫瘤活性,其中主要以吡唑類、嘧啶類和黃酮類為主。本文選取2-苯基-N-（5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺作為先導(dǎo)化合物,通過(guò)對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行分析,并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行CDK9抑制劑的設(shè)計(jì)與合成,經(jīng)過(guò)體外CDK9抑制活性篩選,選擇其中活性較好的化合物,結(jié)合PROTAC技術(shù)進(jìn)行CDK9降解劑的合成,具體研究?jī)?nèi)容及結(jié)果包括如下:本文以2-苯基-N-（5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基）乙酰胺作為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了I和II兩類共57個(gè)CDK9抑制劑。通過(guò)改變吡唑母環(huán)的雙鍵分布位置,得到了5個(gè)I類化合物;改變C3位與苯環(huán)連接的酰胺鍵的位置,得到了3個(gè)I類化合物;改變吡唑母環(huán)C5位與疏水口袋結(jié)合的取代基,將C5位替換為甲基后,對(duì)C3位苯環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行不同... 

【文章頁(yè)數(shù)】：115 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 癌癥概述
    1.2 腫瘤的治療方法
        1.2.1 放射性治療
        1.2.2 化學(xué)藥物治療
        1.2.3 腫瘤靶向治療
        1.2.4 免疫治療
    1.3 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶9(CDK9)簡(jiǎn)介
        1.3.1 CDK9 結(jié)構(gòu)
        1.3.2 CDK9 生物學(xué)功能
        1.3.3 CDK9 抑制劑研究進(jìn)展
        1.3.4 總結(jié)
    1.4 蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)
        1.4.1 PROTAC介紹
        1.4.2 PROTAC的研究現(xiàn)狀
        1.4.3 PROTAC總結(jié)
    1.5 課題立題依據(jù)
    1.6 課題立題意義
    1.7 課題主要研究?jī)?nèi)容
第二章 材料與方法
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器
    2.2 研究方法
        2.2.1 CDK9 抑制劑的設(shè)計(jì)
        2.2.2 CDK9 降解劑的設(shè)計(jì)
        2.2.3 目標(biāo)化合物的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法
第三章 結(jié)果與討論
    3.1 CDK9 抑制劑的生物學(xué)評(píng)價(jià)
        3.1.1 體外CDK9 抑制活性結(jié)果及分析
        3.1.2 體外CDK9 降解活性結(jié)果及評(píng)價(jià)
    3.2 目標(biāo)化合物的合成與表征
        3.2.1 I、II類化合物的合成與表征
        3.2.2 P類化合物的合成與表征
主要結(jié)論與展望
    主要結(jié)論
    展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄1:作者在攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文
附錄2:產(chǎn)物質(zhì)譜核磁圖


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號(hào)：3705930