本文關(guān)鍵詞：低分子肝素pH敏感混合聚合物納米粒的制備及大鼠口服生物利用度研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:本文建立低分子肝素(LMWH)的天青A-紫外分光光度法,考察LMWH在人工胃、腸液中的穩(wěn)定性;制備LMWH p H敏感巰基殼聚糖/O-羧甲基殼聚糖(TCS/O-CMC)混合聚合物納米粒,并對(duì)其凍干品進(jìn)行了研究;考察和研究p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的體外釋放特性及其在SD大鼠體內(nèi)的相對(duì)生物利用度。方法:(1)LMWH體外分析方法的建立及其在人工胃、腸液中的穩(wěn)定性考察采用天青A-紫外分光光度法測(cè)定體外LMWH的含量,并進(jìn)行精密度、回收率等方法學(xué)考察;采用上述建立的分析方法,測(cè)定LMWH隨時(shí)間延長(zhǎng),在人工胃、腸液中的含量,考察LMWH的穩(wěn)定性。(2)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)以LMWH為模型藥物,TCS和O-CMC的混合物為載體材料,羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)為離子交聯(lián)劑,采用離子交聯(lián)法制備p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒;通過(guò)單因素和正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)納米粒的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化;用馬爾文粒度儀測(cè)定納米粒粒徑、PDI及電位;計(jì)算納米粒的載藥量及包封率;用透射電鏡檢測(cè)納米粒形態(tài)。(3)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的凍干品制備及性質(zhì)考察分別以葡萄糖、甘露醇及兩者混合物作為凍干保護(hù)劑,采用冷凍干燥法制備納米粒凍干品,考察凍干保護(hù)劑的種類和濃度對(duì)納米粒的外觀、粒徑、PDI及電位的影響;透射電鏡檢測(cè)凍干復(fù)溶后納米粒的形態(tài)。(4)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的體外釋放度考察分別在p H 1.0、p H 6.8及模擬胃腸道p H梯度的條件下,采用漿法和透析法測(cè)定LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的藥物累積釋放度。(5)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒大鼠口服生物利用度考察以SD大鼠為研究對(duì)象,采用生色底物法測(cè)定LMWH注射液、LMWH溶液、p H敏感TCS納米粒和p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒單劑量給藥后的血藥濃度,并用Win Nonlin軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度。結(jié)果:(1)以吸收度差值(ΔA)對(duì)LMWH濃度(C)進(jìn)行回歸方程擬合,得到一元三次方程:ΔA=0.3867C3-1.2837C2+1.5597C-0.0586,相關(guān)系數(shù)r=0.9978,在0.102~1.224 IU·m L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好;LMWH在人工胃液中4 h后藥物百分含量降為15.21%,在人工腸液中百分含量降為22.74%。(2)所得p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒平均粒徑為(332.0±7.1)nm,PDI(0.279±0.01),電勢(shì)(28.1±0.24)m V,載藥量(12.04±0.07)IU·mg-1,包封率(96.6±0.72)%;通過(guò)透射電鏡觀察納米粒形態(tài)呈類球形、分布均勻。(3)選擇6%葡萄糖+0.5%甘露醇(體積比為2:1)為聯(lián)合凍干保護(hù)劑,與載藥納米粒以1:1(體積)比例混合均勻,冷凍干燥后得到納米粒的平均粒徑為(326.2±4.0)nm,PDI(0.294±0.04),電勢(shì)(32.3±1.2)m V,透射電鏡觀察納米粒形態(tài)呈橢圓形,分布較為均勻,與凍干前基本保持不變。(4)納米粒在p H 1.0、p H 6.8及模擬胃腸道梯度p H條件下的24 h累積釋放率依次為:(17.33±0.04)%、(39.25±0.01)%及(34.11±2.51)%。(5)LMWH溶液、p H敏感TCS納米粒和p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:Cmax分別為(0.103±0.03)、(0.425±0.05)和(0.522±0.04)IU·m L-1。AUC0→∞分別為(0.477±0.35)、(4.710±1.0)和(7.961±2.04)IU·m L-1·h。相對(duì)生物利用度分別為2.10%、20.70%和34.98%(P0.05)。結(jié)論:(1)天青A-紫外分光光度法準(zhǔn)確可靠、操作簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好,可用于LMWH的體外分析;LMWH在人工胃液、腸液中均不穩(wěn)定,但與在人工胃液中相比,在人工腸液中相對(duì)較穩(wěn)定,與文獻(xiàn)報(bào)道較為相符。(2)由單因素考察、正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的制備工藝合理可行。(3)選用甘露醇和葡萄糖作為聯(lián)合凍干保護(hù)劑,使凍干納米粒保持較小的粒徑,同時(shí)具有較理想的外觀形狀。(4)所制備的混合聚合物納米粒具有在胃液中減少藥物釋放、腸液中增加釋放的p H敏感的體外釋放特點(diǎn)。(5)制備的LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米�？娠@著提高LMWH的大鼠口服生物利用度,為L(zhǎng)MWH納米粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：低分子肝素 巰基殼聚糖 O-羧甲基殼聚糖 pH敏感混合聚合物納米粒 口服生物利用度
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要7-10
• 英文摘要10-14
• 前言14-17
• 第一部分 LMWH體外分析方法的建立及穩(wěn)定性考察17-24
• 1 材料與方法17-19
• 1.1 儀器與試劑17
• 1.2 方法17-19
• 2 結(jié)果19-22
• 2.1 LMWH的體外分析方法19-21
• 2.2 LMWH在人工胃液及人工腸液中的穩(wěn)定性21-22
• 3 討論22-23
• 4 結(jié)論23-24
• 第二部分 LMWH pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)24-37
• 1 材料與方法24-29
• 1.1 儀器與試劑24
• 1.2 方法24-29
• 2 結(jié)果29-35
• 2.1 巰基殼聚糖的合成29
• 2.2 載藥納米粒的制備29-33
• 2.3 納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià)33-35
• 3 討論35-36
• 4 結(jié)論36-37
• 第三部分 LMWH pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒凍干品的制備及性質(zhì)考察37-44
• 1 材料與方法37-39
• 1.1 儀器與試劑37
• 1.2 方法37-39
• 2 結(jié)果39-42
• 2.1 單一凍干保護(hù)劑的考察39-40
• 2.2 聯(lián)合凍干保護(hù)劑的考察40-41
• 2.3 TEM下凍干復(fù)溶后載藥納米粒的形態(tài)41-42
• 3 討論42-43
• 4 結(jié)論43-44
• 第四部分 LMWH pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒體外釋放度考察44-52
• 1 材料與方法44-46
• 1.1 儀器與試劑44
• 1.2 方法44-46
• 2 結(jié)果46-50
• 2.1 納米粒在模擬胃液和腸液中的體外釋放結(jié)果46-48
• 2.2 模擬胃腸液梯度pH介質(zhì)中的納米粒體外釋放48-50
• 3 討論50-51
• 4 結(jié)論51-52
• 第五部分 LMWH pH敏感TCS/O-CMC混合聚合物納米粒大鼠體內(nèi)生物利用度考察52-61
• 1 材料與方法52-55
• 1.1 儀器與試劑52
• 1.2 方法52-55
• 2 結(jié)果55-59
• 2.1 體內(nèi)LMWH分析的生色底物法的建立55-56
• 2.2 載藥納米粒在大鼠體內(nèi)的口服生物利用度測(cè)定56-59
• 3 討論59-60
• 4 結(jié)論60-61
• 參考文獻(xiàn)61-64
• 綜述64-72
• 參考文獻(xiàn)69-72
• 致謝72-73
• 在學(xué)期間參與的科研課題與研究成果73-74
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷74

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本文編號(hào)：370528