熱休克蛋白90（HSP90）在腫瘤細(xì)胞的表型維持中具有重要作用,許多腫瘤促進(jìn)因子依賴于HSP90,并且癌細(xì)胞增殖依賴于HSP90功能。以HSP90為靶點的HSP90抑制劑的研究成為抗腫瘤領(lǐng)域的研究熱點,其用于治療癌癥的研究越來越廣泛。HSP90抑制劑BIIB021生物活性較高,但選擇性較差、毒副作用較強,為了改善原藥BIIB021的缺點,我們課題組設(shè)計與合成了鄰硝基苯氧乙酸與BIIB021的雜合藥物,并對目標(biāo)化合物進(jìn)行生物活性評價以及計算機模擬分子對接等試驗。細(xì)胞毒活性實驗結(jié)果表明:大部分目標(biāo)化合物對HL-60細(xì)胞具有顯著的選擇性(IC₅₀/μM:0.07±0.02?14.21±0.23),如化合物d1,d2,d3,d7,d8,d10和d11幾乎都與陽性對照BIIB021(IC₅₀/μM:0.02±0.02)相當(dāng),但其毒性(WI-38細(xì)胞IC₅₀/μM:超過53.31±1.28)比陽性對照BIIB021(WI-38細(xì)胞IC₅₀/μM:27.08±1.26)低;其中吸電子組中化合物d7的活性最好(IC... 

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【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 研究背景
    1.1 前言
    1.2 HSP90研究背景
        1.2.1 HSP90生物學(xué)特性
        1.2.2 HSP90結(jié)構(gòu)及其測定
        1.2.3 HSP90與癌癥
        1.2.4 HSP90抑制劑的研究
    1.3 本課題立題依據(jù)
第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計與合成
    2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計
    2.2 目標(biāo)化合物的反合成分析
    2.3 合成路線的選擇
    2.4 目標(biāo)化合物的合成
        2.4.1 實驗主要儀器及試劑
        2.4.2 所用試劑的干燥處理方法
        2.4.3 母體藥物的合成
        2.4.4 藥物載體分子的合成
        2.4.5 目標(biāo)產(chǎn)物的合成
第三章 目標(biāo)化合物的抗腫瘤實驗
    3.1 體外細(xì)胞實驗儀器及材料
        3.1.1 實驗細(xì)胞株
        3.1.2 主要儀器及試劑
        3.1.3 實驗所需溶液配制
    3.2 體外細(xì)胞增殖抑制實驗
        3.2.1 實驗原理
        3.2.2 實驗操作
        3.2.3 結(jié)果與討論
    3.3 目標(biāo)化合物對細(xì)胞凋亡的影響
        3.3.1 實驗原理
        3.3.2 實驗操作步驟
        3.3.3 結(jié)果與討論
    3.4 目標(biāo)化合物對細(xì)胞周期的影響
        3.4.1 實驗原理
        3.4.2 實驗操作
        3.4.3 結(jié)果與討論
第四章 構(gòu)效關(guān)系
    4.1 鄰硝基苯氧乙酸類系列目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系
    4.2 鄰硝基苯甲酸類系列目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系
    4.3 兩類類系列目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)
第五章 目標(biāo)化合物的計算機輔助藥物設(shè)計實驗
    5.1 目標(biāo)化物的分子對接與分子動力學(xué)模擬
        5.1.1 實驗原理
        5.1.2 實驗材料
        5.1.3 實驗方法
    5.2 實驗結(jié)果及討論
第六章 結(jié)論
    6.1 主要結(jié)論
    6.2 研究展望
參考文獻(xiàn)
在學(xué)期間的研究成果
致謝
附錄


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]鄰硝基苯氧乙酸的合成工藝改進(jìn)[J]. 劉曉斌,賀殿.  廣州化工. 2012(24)
[2]堿性介質(zhì)中鄰硝基芳香醚的醚鍵穩(wěn)定性研究[J]. 劉巧云,卓建立,席海濤,孫小強.  廣州化學(xué). 2005(04)

碩士論文
[1]HSP90抑制劑N-[6-氯-9-[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-9H-2-嘌呤基]-2-硝基苯甲酰胺類系列物的發(fā)現(xiàn)[D]. 金鵬.蘭州大學(xué) 2017



本文編號：3693074