銀屑病是一種在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高且難以治愈的慢性皮膚疾病。其發(fā)病機制十分復雜,涉及多個基因和調(diào)控通路間的相互作用,而目前還沒有能夠系統(tǒng)地整合這些因素的疾病模型。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論（endogenous network theory）提出了一種從復雜疾病表型出發(fā)研究其內(nèi)在機制的系統(tǒng)生物學框架。該理論認為控制生物表型的機制可以用一組關(guān)鍵調(diào)控者間通過相互作用構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò),以及該網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定狀態(tài)來進行描述。本研究借助內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論,嘗試從系統(tǒng)的層面整合銀屑病發(fā)病機制信息,闡釋發(fā)病的調(diào)控機制,探索新的治療方式。首先,本研究根據(jù)銀屑病的主要癥狀以及發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素,構(gòu)建了銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)包含免疫調(diào)節(jié)、細胞周期控制和reactive oxygen species（ROS）平衡三個模塊。網(wǎng)絡(luò)的動力學模擬結(jié)果與銀屑病的特征及患者的基因表達數(shù)據(jù)相吻合,表明該網(wǎng)絡(luò)在一定程度上能夠描述疾病背后的調(diào)控機制。之后,基于此網(wǎng)絡(luò)的研究顯示,現(xiàn)有的抗銀屑病藥物的作用機制多與網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)以及細胞周期控制模塊有關(guān),而ROS平衡模塊亦包含一些潛在的銀屑病治療靶標。這一結(jié)果不僅進一步證明了本研究中構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的準確性,同時... 

【文章頁數(shù)】：114 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
縮略語表
1 前言
    1.1 銀屑病概況
        1.1.1 銀屑病的臨床癥狀和組織病理特征
        1.1.2 銀屑病的致病因素
        1.1.3 銀屑病的發(fā)病機制
        1.1.4 銀屑病的治療
    1.2 系統(tǒng)生物學在醫(yī)學研究中的作用
        1.2.1 系統(tǒng)生物學的基本原則和研究方法
        1.2.2 系統(tǒng)生物學在疾病研究中的應(yīng)用
        1.2.3 系統(tǒng)生物學在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用
    1.3 研究目的和意義
2 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
    2.1 引言
    2.2 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的組成
        2.2.1 免疫調(diào)節(jié)模塊
        2.2.2 細胞周期控制模塊
        2.2.3 ROS平衡模塊
        2.2.4 模塊間相互作用
    2.3 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)動力學模擬
        2.3.1 內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)動力學模擬方法
        2.3.2 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)吸引子計算
        2.3.3 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)準確性評價
    2.4 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)與抗銀屑病藥物
    2.5 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)與銀屑病的抗氧化治療
    2.6 本章小結(jié)
3 基于Nrf2激活的抗氧化劑篩選
    3.1 引言
    3.2 非親電子性Nrf2激活劑的篩選
    3.3 非親電子性Nrf2激活劑活性評價
        3.3.1 實驗材料
        3.3.2 實驗方法
        3.3.3 實驗結(jié)果與討論
    3.4 本章小結(jié)
4 Nrf2激活劑抗銀屑病活性驗證
    4.1 引言
    4.2 咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型構(gòu)建
        4.2.1 實驗材料
        4.2.2 實驗方法
        4.2.3 實驗結(jié)果
        4.2.4 結(jié)果討論
    4.3 阿司咪唑抗銀屑病活性評價
        4.3.1 實驗材料
        4.3.2 實驗方法
        4.3.3 實驗結(jié)果
        4.3.4 結(jié)果討論
    4.4 阿司咪唑藥物組合抗銀屑病活性評價
        4.4.1 實驗材料
        4.4.2 實驗方法
        4.4.3 實驗結(jié)果
        4.4.4 結(jié)果討論
    4.5 本章小結(jié)
5 總結(jié)與展望
    5.1 總結(jié)
    5.2 展望
參考文獻
附錄
發(fā)表論文
申請專利
致謝


【參考文獻】：
博士論文
[1]PPARδ在角質(zhì)形成細胞及銀屑病中的作用及其分子機制研究[D]. 王緒國.第二軍醫(yī)大學 2017



本文編號：3688672