目的:糖尿病與高血壓均為常見和多發(fā)性疾病,糖尿病合并高血壓會加快對心血管系統(tǒng)的損害,由此導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性腎臟疾病等并發(fā)癥,使糖尿病患者提前病殘并提高死亡風(fēng)險。血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦具有抗高血壓和降血糖的雙重作用,但在降壓劑量下使用替米沙坦不會產(chǎn)生降血糖作用。本論文基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法,從替米沙坦出發(fā),通過藥效團(tuán)建模、虛擬篩選、分子對接、ADMET預(yù)測、分子動力學(xué)模擬等方法,在保留AT1R拮抗活性的同時增強(qiáng)PPARγ的部分激動活性,以期發(fā)現(xiàn)PPARγ/AT1雙靶點(diǎn)活性化合物,為糖尿病合并高血壓綜合征治療藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。方法:1.使用Discovery Studio 4.0軟件構(gòu)建基于替米沙坦和PPARγ復(fù)合物的藥效團(tuán),以此藥效團(tuán)篩選Asinex數(shù)據(jù)庫,所得化合物再利用雙靶點(diǎn)精準(zhǔn)對接和ADMET預(yù)測繼續(xù)篩選,通過對兩個靶點(diǎn)的分子動力學(xué)模擬分析驗(yàn)證化合物的雙靶點(diǎn)活性。2.選擇Ligand Expo Components-pub數(shù)據(jù)庫,首先采用高通量篩選剔除具有較低對接得分的分子,之后進(jìn)行精準(zhǔn)對接,通過ADMET預(yù)測驗(yàn)證化合物的藥代動力學(xué)性... 

【文章頁數(shù)】：79 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略語/符號說明
前言
    研究現(xiàn)狀、成果
    研究目的、方法
一、從Asinex數(shù)據(jù)庫虛擬篩選PPARγ/AT1 雙靶點(diǎn)活性化合物
    1.1 材料與方法
        1.1.1 蛋白準(zhǔn)備
        1.1.2 配體準(zhǔn)備
        1.1.3 受體-配體藥效團(tuán)生成與驗(yàn)證
        1.1.4 受體-配體藥效團(tuán)篩選ASINEX數(shù)據(jù)庫
        1.1.5 分子精準(zhǔn)對接(CDOCKER)
        1.1.6 ADMET預(yù)測和Lipinski5 規(guī)則篩選
        1.1.7 分子動力學(xué)模擬
    1.2 結(jié)果與討論
        1.2.1 藥效團(tuán)建模
        1.2.2 藥效團(tuán)篩選,分子對接和ADMET預(yù)測
        1.2.3 分子動力學(xué)模擬
    1.3 小結(jié)
二、從Ligand Expo數(shù)據(jù)庫虛擬篩選PPARγ/AT1雙靶點(diǎn)活性化合物
    2.1 材料與方法
        2.1.1 受體蛋白的準(zhǔn)備
        2.1.2 配體的準(zhǔn)備
        2.1.3 Libdock篩選
        2.1.4 CDOCKER篩選
        2.1.5 ADMET預(yù)測
        2.1.6 分子動力學(xué)模擬
    2.2 結(jié)果與討論
        2.2.1 分子對接和ADMET預(yù)測
        2.2.2 分子動力學(xué)模擬
    2.3 小結(jié)
三、從Drugbank數(shù)據(jù)庫虛擬篩選PPARγ/AT1 雙靶點(diǎn)活性化合物
    3.1 材料與方法
        3.1.1 受體蛋白準(zhǔn)備
        3.1.2 配體準(zhǔn)備
        3.1.3 Libdock篩選
        3.1.4 CDOCKER篩選
        3.1.5 ADMET預(yù)測
        3.1.6 分子動力學(xué)模擬
    3.2 結(jié)果與討論
        3.2.1 分子對接和ADMET預(yù)測
        3.2.2 分子動力學(xué)模擬
    3.3 小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
發(fā)表論文和參加科研情況說明
綜述 PPAR激動劑研究進(jìn)展
    綜述參考文獻(xiàn)
致謝
個人簡歷


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的研究進(jìn)展[J]. 劉軻,陳曦,蔡如意,應(yīng)沂岑,郭雪媛,趙清璇,初明.  轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志. 2018(09)
[2]糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展[J]. 黃春蘭.  世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘. 2017(63)
[3]糖尿病——中國人的健康災(zāi)難[J]. 米生權(quán),趙文華.  城市與減災(zāi). 2015(01)
[4]曲格列酮——新一代口服降糖藥[J]. 王麗云,胡仁明,羅邦堯.  中國新藥與臨床雜志. 2000(04)



本文編號：3688512