TRK（原肌球蛋白受體激酶）是蛋白酪氨酸激酶家族的一員,調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)的突觸強度和可塑性,在多種腫瘤中均有表達,密切參與腫瘤病理學(xué)與疾病。由于大多數(shù)TRK突變改變胞外域或?qū)е掳庥蛉狈?因此,所有在研的抑制劑均為小分子激酶抑制劑。TRK抑制劑目前已有Larotrectinib被FDA批準上市,被譽為“廣譜抗癌神藥”;此外尚有多個抑制劑處于臨床研究階段,顯示了TRK抑制劑領(lǐng)域具有較好的開發(fā)前景。因此,設(shè)計、合成新型TRK抑制劑,研究系列化合物構(gòu)效關(guān)系,并發(fā)現(xiàn)具有較高活性和較好成藥性的化合物具有一定的理論意義和應(yīng)用價值�；贚arotrectinib在癌癥治療方面突出的功效,選取Larotrectinib作為本課題的先導(dǎo)化合物。首先通過文獻調(diào)研對Larotrectinib合成路線進行改進。以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽為起始原料,經(jīng)取代、格式交換、縮合、還原、環(huán)合、成鹽得化合物Y-07。將化合物Y-07與5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反應(yīng)得化合物Y-08。化合物Y-08經(jīng)硝化、還原后再與（S）-3-羥基吡咯烷鹽酸經(jīng)CDI縮合得終產(chǎn)物L(fēng)arotrectinib。相比專利路線,... 

【文章頁數(shù)】：127 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 癌癥概述
    1.2 蛋白酪氨酸激酶
    1.3 原肌球蛋白受體激酶
        1.3.1 TRK激酶結(jié)構(gòu)及信號通路
        1.3.2 TRK在癌癥中的意義
    1.4 原肌球蛋白受體激酶抑制劑
        1.4.1 Ⅰ型TRK抑制劑
        1.4.2 第二代Ⅰ型TRK抑制劑
        1.4.3 其他Ⅰ類型TRK抑制劑
        1.4.4 放射性標(biāo)記Ⅰ型TRK抑制劑
        1.4.5 Ⅱ型TRK抑制劑
        1.4.6 其他Ⅱ型TRK抑制劑
        1.4.7 類Ⅱ型TRK抑制劑
        1.4.8 Ⅲ-JM型TRK抑制劑
        1.4.9 TRK抑制劑的臨床評價
    1.5 TRK抑制劑的結(jié)論及展望
    1.6 課題立題依據(jù)與意義
    1.7 課題主要研究內(nèi)容
第二章 材料與方法
    2.1 實驗材料
        2.1.1 實驗主要儀器與設(shè)備
        2.1.2 實驗試劑
    2.2 研究方法
        2.2.1 TRK抑制劑的設(shè)計
        2.2.2 陽性化合物L(fēng)arotrectinib的合成路線及討論
        2.2.3 Ⅰ類化合物的合成路線及討論
        2.2.4 Ⅱ類化合物的合成合成路線及討論
        2.2.5 Ⅲ類化合物的合成合成路線及討論
        2.2.6 目標(biāo)化合物的生物學(xué)評價方法
            2.2.6.1 體外TRK抑制活性評估
第三章 結(jié)果與討論
    3.1 陽性化合物L(fēng)arotrectinib的合成路線改進
    3.2 TRK抑制劑的生物學(xué)評價
        3.2.1 體外TRK抑制活性結(jié)果及評價
    3.3 目標(biāo)化合物的合成與表征
        3.3.1 陽性化合物的合成與表征
        3.3.2 Ⅰ類化合物的合成與表征
        3.3.3 Ⅱ類化合物的合成與表征
        3.3.4 Ⅲ類化合物的合成與表征
論文總結(jié)與展望
    論文總結(jié)
    展望
致謝
參考文獻
附錄1：作者在攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文
附錄2：產(chǎn)物質(zhì)譜核磁圖
    陽性化合物的圖譜
    Ⅰ類化合物的圖譜
    Ⅱ類化合物的圖譜
    Ⅲ類化合物的圖譜


【參考文獻】：
期刊論文
[1]靶向 Trk 抗腫瘤藥物 larotrectinib 的新合成方法[J]. 楊加舉,唐春雷.  中國藥物化學(xué)雜志. 2019(01)
[2]Trk激酶與腫瘤發(fā)生的關(guān)系及其小分子抑制劑的研究進展[J]. 王田,毛偉峰,吳燕華.  生命科學(xué). 2017(06)

博士論文
[1]間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑的設(shè)計、合成、生物活性評價和類藥性化合物庫的構(gòu)建[D]. 陳斌輝.浙江大學(xué) 2018
[2]部分阿枯米類生物堿的合成研究及鈀催化的芳炔偶聯(lián)反應(yīng)研究[D]. 段圣國.蘭州大學(xué) 2018

碩士論文
[1]基于喹喔啉酮骨架的多靶點抗腫瘤先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)及其合成方法學(xué)研究[D]. 施雷雷.山東大學(xué) 2014



本文編號：3686055