癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見疾病之一,全世界每年約有700多萬人死于癌癥,近年來,由于環(huán)境的惡化,癌癥的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)急劇上升的趨勢。鉑類抗癌藥物由于其優(yōu)越的抗癌活性,是臨床治療惡性腫瘤的重要藥物之一。然而,鉑類抗癌藥物在臨床應(yīng)用過程中也表現(xiàn)出了嚴(yán)重的毒副反應(yīng),如耳毒性、腎毒性、胃腸道毒性及獲得性和先天性耐藥等,從而限制了其在臨床的應(yīng)用。因此,尋找高效低毒的新型鉑類抗癌藥物是抗腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個發(fā)展方向。研究發(fā)現(xiàn),奧沙利鉑的手性配體Trans-（1R,2R）-環(huán)己二胺是其發(fā)揮獨(dú)特而高效抗腫瘤活性的重要組成部分。同時,多核鉑類藥物具有不同于傳統(tǒng)經(jīng)典鉑藥的構(gòu)效關(guān)系,其含有兩個或多個鉑配位單元,可以跨越多個堿基對,與DNA形成多點(diǎn)鍵合以及更長的鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)產(chǎn)物。此外,具有剛性結(jié)構(gòu)的平面芳香環(huán)小分子化合物可通過π-π堆積和偶極-偶極相互作用的方式插入到堿基對和雙鏈DNA的溝槽中,從而使鉑類藥物與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合的更加緊密,對其復(fù)制的破壞更大,從而增強(qiáng)鉑類藥物的抗癌活性�；谏鲜隹紤],本論文主要分為兩部分:一、含DNA嵌入基團(tuán)的手性雙核鉑配合物的合成、表征及抗腫瘤活性的研究基于... 

【文章頁數(shù)】：80 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 鉑類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展
    1.1 順鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展
        1.1.1 已上市的經(jīng)典順鉑類藥物
        1.1.2 經(jīng)典順鉑類藥物的作用機(jī)制與耐藥機(jī)制
    1.2 非經(jīng)典鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展
        1.2.1 反式鉑配合物
        1.2.2 具有空間位阻的鉑配合物
        1.2.3 以磷、硫作為配體的鉑配合物
        1.2.4 非共價結(jié)合的鉑(Ⅱ)配合物
        1.2.5 含活性分子的鉑(Ⅱ)配合物
        1.2.6 四價鉑配合物
        1.2.7 多核鉑配合物
第二章 含DNA嵌入基團(tuán)的手性雙核鉑配合物的合成、表征及抗腫瘤活性研究
    2.1 引言
    2.2 試驗儀器和試劑
        2.2.1 試驗儀器
        2.2.2 試驗試劑
    2.3 單N-Boc保護(hù)的環(huán)己二胺的制備
        2.3.1 混懸環(huán)己二胺的手性拆分
        2.3.2 Trans-(1R,2R)-環(huán)己二胺的測定
        2.3.3 氯化氫/甲醇溶液的制備
        2.3.4 氯化氫/甲醇中氯化氫濃度的標(biāo)定
        2.3.5 Trans-(1R,2R)-環(huán)己二胺的單N-Boc保護(hù)
    2.4 目標(biāo)鉑配合物的制備
        2.4.1 氯化氫/乙酸乙酯溶液的制備
        2.4.2 中間體2的制備
        2.4.3 中間體3的制備
        2.4.4 四齒配體HL的制備
    2.5 目標(biāo)鉑配合物的制備
        2.5.1 中間體胺鉑碘PtLI的制備
        2.5.2 化合物L(fēng)1的制備
        2.5.3 化合物L(fēng)2的制備
        2.5.4 化合物L(fēng)3的制備
        2.5.5 化合物L(fēng)4的制備
        2.5.6 化合物L(fēng)5的制備
        2.5.7 化合物L(fēng)6的制備
    2.6 水溶性測定
    2.7 目標(biāo)鉑配合物細(xì)胞毒性的評估
    2.8 結(jié)果與討論
        2.8.1 Trans-(1R,2R)-環(huán)己二胺的單氨基保護(hù)
        2.8.2 配體HL及目標(biāo)雙核鉑配合物L(fēng)1-L6的合成路線
            2.8.2.1 配體HL的合成路線及表征
            2.8.2.2 目標(biāo)雙核鉑配合物的合成路線及表征
        2.8.3 水溶性與細(xì)胞毒性結(jié)果
    2.9 小結(jié)
第三章 以柔性烷基鏈為橋多胺配體的合成及表征
    3.1 引言
    3.2 試驗儀器和試劑
        3.2.1 試驗儀器
        3.2.2 試驗試劑
    3.3 雙N保護(hù)的環(huán)己二胺的制備
        3.3.1 單N-Tos和N-Boc保護(hù)的環(huán)己二胺的制備
        3.3.2 雙N-Tos保護(hù)的環(huán)己二胺的制備
    3.4 目標(biāo)化合物的合成與表征
        3.4.1 化合物的合成路線
        3.4.2 中間體1的合成
        3.4.3 中間體2的合成
        3.4.4 中間體3的合成
        3.4.5 中間體5的合成
    3.5 結(jié)果與討論
        3.5.1 中間體1的合成
            3.5.1.1 中間體1的合成路線
            3.5.1.2 中間體1的結(jié)構(gòu)表征
        3.5.2 中間體2的合成
            3.5.2.1 中間體2的合成路線
            3.5.2.2 中間體2的結(jié)構(gòu)表征
        3.5.3 中間體3的合成
            3.5.3.1 中間體3的合成路線
            3.5.3.2 中間體3的結(jié)構(gòu)表征
        3.5.4 中間體4、5的合成
            3.5.4.1 中間體4、5的合成路線
            3.5.4.2 中間體5的結(jié)構(gòu)表征
    3.6 小結(jié)
第四章 結(jié)論與展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄A 攻讀碩士期間發(fā)表論文目錄
附錄B 配體的原始譜圖


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]鉑類抗腫瘤藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 高傳柱,王天帥,陳佳,費(fèi)凡,楊波,楊健,廖霞俐.  昆明理工大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版). 2014(04)
[2]順鉑的應(yīng)用及鉑族金屬抗癌藥物的研究進(jìn)展[J]. 楊一昆,普紹平,高文桂.  中國新藥雜志. 1999(12)



本文編號：3680984