虛擬篩選技術（Virtual Screening）是計算機輔助藥物設計的核心,以靶標生物大分子的三維結構或定量構效關系模型為基礎,分子生物學及計算機科學等相關領域的理論作為技術依托,從已知的各類小分子數(shù)據(jù)庫中挑選出符合預期目標的化合物,從而實現(xiàn)對特定疾病進行靶向藥物篩選和設計的一種實驗方法。本論文通過搜索受體蛋白數(shù)據(jù)庫及同源建模的方式,分別獲得兩種蛋白的空間三維結構,由于本次靶向的Talin1蛋白口袋的創(chuàng)新性,并未找到已有報道的靶向性藥物的先導化合物,因此選取兩個較為典型的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫作為配體分子來源,進行靶向Talin1蛋白的虛擬篩選。關于RBM4蛋白的抑制劑篩選,由于其CCHC型鋅指結構域與HIV-1核殼體蛋白NCp7的高度同源性,因此可能具有相似的結合位點及識別化學相似配體的能力,且目前已有大量的靶向NCp7蛋白的抑制劑,所以本論文將已有報道的NCp7蛋白抑制劑作為配體分子進行虛擬篩選。通過兩個蛋白虛擬篩選結果的評分函數(shù)和具體的相互作用機制,挑選出較為理想的抑制劑小分子或依據(jù)先導化合物進行藥物設計。再利用分子動力學模擬方法,通過計算RMSD、RMSF等動力學參數(shù),以及分析受體-... 

【文章來源】：大連理工大學遼寧省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：73 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 天然產(chǎn)物
        1.1.1 天然產(chǎn)物概述
        1.1.2 天然產(chǎn)物的研究現(xiàn)狀
    1.2 基于計算的理性藥物設計
        1.2.1 虛擬篩選技術
        1.2.2 基于結構的藥物設計
        1.2.3 新型藥物虛擬篩選工具FIPSDock
        1.2.4 分子動力學模擬
        1.2.5 結合自由能計算
    1.3 Talin1蛋白及其研究進展
        1.3.1 Talin的生物學功能
        1.3.2 Talin1的頭部結構
        1.3.3 Talin1與整聯(lián)蛋白的激活
        1.3.4 Talin1與乳腺癌
    1.4 RBM4蛋白及其研究進展
        1.4.1 RBM4的結構及生物學功能
        1.4.2 RBM4與腫瘤
        1.4.3 CCHC型鋅指結構與藥物設計
2 新型靶向Talin-1抑制劑的虛擬篩選與驗證
    2.1 引言
    2.2 實驗材料
        2.2.1 配體和受體結構
        2.2.2 所用軟件
    2.3 實驗方法與步驟
        2.3.1 Talin1蛋白結構的獲取及準備
        2.3.2 配體化合物結構的獲取
        2.3.3 FIPSDock軟藥物的批量虛擬篩選
        2.3.4 分子動力學模擬
    2.4 實驗結果與討論
        2.4.1 受體Talin1蛋白三維結構
        2.4.2 FIPSDock虛擬篩選結果
        2.4.3 分子動力學模擬結果分析之運動參數(shù)分析
        2.4.4 結合自由能計算
    2.5 本章小結
3 新型靶向RBM4抑制劑的設計
    3.1 引言
    3.2 實驗材料
        3.2.1 配體和受體結構
        3.2.2 所用軟件
    3.3 實驗方法與步驟
        3.3.1 受體蛋白的獲得與準備
        3.3.2 配體小分子的獲得與準備
        3.3.3 利用FIPSDock軟件進行分子對接
        3.3.4 基于抑制劑結構的藥物設計
        3.3.5 分子動力學模擬
    3.4 實驗結果
        3.4.1 RBM4三維模型的構建與評價
        3.4.2 配體抑制劑結構
        3.4.3 利用FIPSDock軟件進行分子對接的結果
        3.4.4 基于PATE3-1和PATE3-2的藥物設計
        3.4.5 配體受體的對接復合物篩選
        3.4.6 分子動力學模擬結果分析之運動參數(shù)分析
        3.4.7 結合自由能計算
        3.4.8 殘基能量分解及分析
    3.5 本章小結
結論
參考文獻
攻讀碩士學位期間發(fā)表學術論文情況
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]The modification of natural products for medical use[J]. Zongru Guo.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(02)
[2]基于結構的計算機輔助藥物設計方法學與應用研究[J]. 宋云龍,陸倍倍,張萬年.  藥學進展. 2002(06)



本文編號：3633225