虛擬篩選技術(shù)（Virtual Screening）是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的核心,以靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系模型為基礎(chǔ),分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的理論作為技術(shù)依托,從已知的各類(lèi)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選出符合預(yù)期目標(biāo)的化合物,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)特定疾病進(jìn)行靶向藥物篩選和設(shè)計(jì)的一種實(shí)驗(yàn)方法。本論文通過(guò)搜索受體蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)及同源建模的方式,分別獲得兩種蛋白的空間三維結(jié)構(gòu),由于本次靶向的Talin1蛋白口袋的創(chuàng)新性,并未找到已有報(bào)道的靶向性藥物的先導(dǎo)化合物,因此選取兩個(gè)較為典型的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)作為配體分子來(lái)源,進(jìn)行靶向Talin1蛋白的虛擬篩選。關(guān)于RBM4蛋白的抑制劑篩選,由于其CCHC型鋅指結(jié)構(gòu)域與HIV-1核殼體蛋白NCp7的高度同源性,因此可能具有相似的結(jié)合位點(diǎn)及識(shí)別化學(xué)相似配體的能力,且目前已有大量的靶向NCp7蛋白的抑制劑,所以本論文將已有報(bào)道的NCp7蛋白抑制劑作為配體分子進(jìn)行虛擬篩選。通過(guò)兩個(gè)蛋白虛擬篩選結(jié)果的評(píng)分函數(shù)和具體的相互作用機(jī)制,挑選出較為理想的抑制劑小分子或依據(jù)先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。再利用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法,通過(guò)計(jì)算RMSD、RMSF等動(dòng)力學(xué)參數(shù),以及分析受體-... 

【文章來(lái)源】：大連理工大學(xué)遼寧省211工程院校985工程院校教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：73 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 天然產(chǎn)物
        1.1.1 天然產(chǎn)物概述
        1.1.2 天然產(chǎn)物的研究現(xiàn)狀
    1.2 基于計(jì)算的理性藥物設(shè)計(jì)
        1.2.1 虛擬篩選技術(shù)
        1.2.2 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)
        1.2.3 新型藥物虛擬篩選工具FIPSDock
        1.2.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬
        1.2.5 結(jié)合自由能計(jì)算
    1.3 Talin1蛋白及其研究進(jìn)展
        1.3.1 Talin的生物學(xué)功能
        1.3.2 Talin1的頭部結(jié)構(gòu)
        1.3.3 Talin1與整聯(lián)蛋白的激活
        1.3.4 Talin1與乳腺癌
    1.4 RBM4蛋白及其研究進(jìn)展
        1.4.1 RBM4的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能
        1.4.2 RBM4與腫瘤
        1.4.3 CCHC型鋅指結(jié)構(gòu)與藥物設(shè)計(jì)
2 新型靶向Talin-1抑制劑的虛擬篩選與驗(yàn)證
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)材料
        2.2.1 配體和受體結(jié)構(gòu)
        2.2.2 所用軟件
    2.3 實(shí)驗(yàn)方法與步驟
        2.3.1 Talin1蛋白結(jié)構(gòu)的獲取及準(zhǔn)備
        2.3.2 配體化合物結(jié)構(gòu)的獲取
        2.3.3 FIPSDock軟藥物的批量虛擬篩選
        2.3.4 分子動(dòng)力學(xué)模擬
    2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2.4.1 受體Talin1蛋白三維結(jié)構(gòu)
        2.4.2 FIPSDock虛擬篩選結(jié)果
        2.4.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果分析之運(yùn)動(dòng)參數(shù)分析
        2.4.4 結(jié)合自由能計(jì)算
    2.5 本章小結(jié)
3 新型靶向RBM4抑制劑的設(shè)計(jì)
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)材料
        3.2.1 配體和受體結(jié)構(gòu)
        3.2.2 所用軟件
    3.3 實(shí)驗(yàn)方法與步驟
        3.3.1 受體蛋白的獲得與準(zhǔn)備
        3.3.2 配體小分子的獲得與準(zhǔn)備
        3.3.3 利用FIPSDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接
        3.3.4 基于抑制劑結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)
        3.3.5 分子動(dòng)力學(xué)模擬
    3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.4.1 RBM4三維模型的構(gòu)建與評(píng)價(jià)
        3.4.2 配體抑制劑結(jié)構(gòu)
        3.4.3 利用FIPSDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接的結(jié)果
        3.4.4 基于PATE3-1和PATE3-2的藥物設(shè)計(jì)
        3.4.5 配體受體的對(duì)接復(fù)合物篩選
        3.4.6 分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果分析之運(yùn)動(dòng)參數(shù)分析
        3.4.7 結(jié)合自由能計(jì)算
        3.4.8 殘基能量分解及分析
    3.5 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]The modification of natural products for medical use[J]. Zongru Guo.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(02)
[2]基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法學(xué)與應(yīng)用研究[J]. 宋云龍,陸倍倍,張萬(wàn)年.  藥學(xué)進(jìn)展. 2002(06)



本文編號(hào)：3633225