共價抑制劑藥物通過親電基團與靶蛋白中的親核基團形成共價鍵的形式來使其快速失活而發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)非共價抑制劑藥物相比有著使用量更低、副作用更小、藥物作用時間更長、耐受性更好與可以解決某些難以靶向的通路等優(yōu)點。近年來,共價藥物在靶向EGFR、BTK等腫瘤治療領域獲得極大的成功,有著非常好的療效。利用共價抑制劑的手段還解決了KRAS通路的成藥問題,并且在新興的小分子誘導蛋白質降解技術上也表現(xiàn)出了極大的潛力。故我們在本論文中采用此方法來設計并合成一系列靶向TEADs蛋白的共價化合物,并探究了其在體外與體內的生物學性質。Hippo通路在進化上高度保守,在發(fā)育過程中通過調整細胞微環(huán)境的變化來控制細胞之間的接觸與增殖以及器官的大小,對細胞的生長和生存起著關鍵的作用,相關文獻報道該通路是潛在的抗癌靶點之一。轉錄增強因子TEADs家族蛋白是該通路中下游關鍵的效應分子,其中心的自棕櫚酰化口袋是理想的藥物作用位點,故研究設計靶向TEADs的抑制劑可以為腫瘤的治療帶來新方案。在第二章中,我們利用計算機輔助藥物設計的方式,將靶蛋白與化合物庫分子進行虛擬對接,從中篩選到了Hit-12化合物,較之于被報道的氟酚酸活... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)上海市

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【學位級別】：碩士

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靶向轉錄因子TEADs小分子抑制劑的設計與合成16雖然目前PROTAC的研究領域十分火熱，但是大多數(shù)研究是在針對不同的靶點，通過改變抑制劑與linker的結構來獲得更高的活性，使用的E3連接酶配體更多的是VHL、CRBN與IAP配體，并且只有有限數(shù)量的E3連接酶被發(fā)現(xiàn)具有降解活性。2019年在Naturechemicalbiology上同期發(fā)表的兩篇文章介紹了兩種新的E3連接酶共價配體，分別可以招募DCAF1677家族蛋白與RNF11478家族蛋白（圖1.17）并且被證實可以有效降解靶蛋白。圖1.17作用于E3泛素酶的共價配體。Figure1.17CovalentligandactingonE3ligase.1.4共價抑制劑的未來與展望圖1.18現(xiàn)有治療各大疾病的共價藥物數(shù)量4。Figure1.18Thenumberofcovalentdrugsavailabletotreatmajordiseases4.34%20%15%10%5%3%13%現(xiàn)有治療各大疾病的共價藥物數(shù)量（樣本數(shù)=39）抗感染藥抗癌藥胃腸道藥中樞神經(jīng)藥心血管藥炎癥其他

靶向轉錄因子TEADs小分子抑制劑的設計與合成24物研發(fā)之中擔任重要的角色。而截止目前，被報道的靶向這一靶點的抑制劑較少，普遍是根據(jù)氟酚酸的結構改造而來，骨架單一，因而需要我們采用全新方法來合成新骨架化合物，為這一靶點的抑制劑研發(fā)提供更多選擇與可能性。2.2研究方法與結果2.2.1基于結構的虛擬篩選在人類發(fā)展歷程中，疾病對人類生命造成重大威脅的同時，也造成了非常巨大的社會經(jīng)濟損失。人們從最初的從大自然中獲取天然草藥到目前科學的進步可以大幅度提升人們研發(fā)針對某種病癥藥物的成功率，但是目前新藥研發(fā)依然困難重重，制藥行業(yè)在整個研發(fā)歷程中面臨著周期長、風險高、投入高等問題，提高藥品上市的成功率是亟待解決的問題。據(jù)估計，從Hit化合物的篩選到藥物獲得批準上市平均需要14年的時間，耗資巨大，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明約17.5億美元，其中大部分費用用于藥物的發(fā)現(xiàn)階段（圖2.5）。目前，醫(yī)藥行業(yè)的努力方向是縮短從Hit化合物到藥物的時間，增加從發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)的高質量候選藥物的數(shù)量，降低臨床階段候選藥物的損耗率(目前為90%)。隨著計算技術的進步，虛擬篩選技術（VirtualScreeningAssay）已經(jīng)成為一種可以快速、可靠、廉價地鑒別Hit化合物的方法，對整個藥物發(fā)現(xiàn)流程產生了積極的影響。圖2.5藥物研發(fā)流程。Figure2.5Drugdevelopmentprocess.


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