化學(xué)基因組學(xué)是一門(mén)通過(guò)結(jié)合基因組學(xué)與化學(xué)資源來(lái)研究活性化合物與細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)的潛在關(guān)系,并應(yīng)用于藥物和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的新興學(xué)科。釀酒酵母是第一個(gè)完成全基因組測(cè)序的真核生物,因其具有生長(zhǎng)周期短、易培養(yǎng)、遺傳學(xué)研究資源豐富等優(yōu)勢(shì),是用來(lái)進(jìn)行化學(xué)基因組研究的理想模式生物。目前,涵蓋釀酒酵母全基因組的數(shù)百萬(wàn)基因?qū)χg的相互作用圖譜已被繪制,為在酵母細(xì)胞中進(jìn)行后續(xù)的化學(xué)基因組研究提供了理論基礎(chǔ)。近年來(lái),以酵母細(xì)胞生長(zhǎng)活性為表型且基于二代基因測(cè)序技術(shù),在酵母全基因組水平進(jìn)行活性化合物和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的高通量篩選平臺(tái)已被建立。通過(guò)對(duì)13,524個(gè)結(jié)構(gòu)多樣化合物的篩選,成功發(fā)現(xiàn)了一批具有生物過(guò)程水平的高可信預(yù)測(cè)活性化合物,并對(duì)其進(jìn)行功能注釋和酵母通路水平的功能驗(yàn)證。然而,應(yīng)用該化學(xué)基因組篩選平臺(tái)去發(fā)現(xiàn)能夠在哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的活性化合物還未有報(bào)導(dǎo)。通過(guò)合作引進(jìn),我們優(yōu)化并建立了該化學(xué)基因組篩選平臺(tái),并對(duì)國(guó)家化合物樣品庫(kù)中共計(jì)333,200個(gè)結(jié)構(gòu)豐富多樣的化合物進(jìn)行了基于酵母生長(zhǎng)活性表型的初篩,其中5,360個(gè)對(duì)酵母生長(zhǎng)抑制率大于20%的活性化合物被挑選出來(lái),繼續(xù)在由310種酵母非必要基因缺失突變混合菌... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：123 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

正向化學(xué)基因組學(xué)[1]

圖 1.2 反向化學(xué)基因組學(xué)[1]Figure 1.2 The reverse chemical genomics同時(shí)，預(yù)測(cè)化學(xué)基因組學(xué)研究方法通過(guò)開(kāi)發(fā)不同的計(jì)算方法對(duì)化學(xué)基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合和挖掘的，能夠揭示化合物與基因、通路以及表型的內(nèi)在聯(lián)系，以及建立基因-藥物-疾病之間相互作用的預(yù)測(cè)模型，在新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。如為了驗(yàn)證 FK506 的作用靶點(diǎn)和對(duì)其他靶點(diǎn)的影響，Marton 等[8]根據(jù)預(yù)測(cè)化學(xué)基因組學(xué)的原理，利用各種基因標(biāo)記物表達(dá)模式之間的相關(guān)系數(shù)，對(duì) FK506的作用靶點(diǎn)和次靶點(diǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn) FK506 處理組中的野生型釀酒酵母基因標(biāo)記物與神經(jīng)鈣調(diào)蛋白突變體基因標(biāo)記物的表達(dá)模式非常相似，因此預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了神經(jīng)鈣調(diào)蛋白是 FK506 的作用靶點(diǎn)；此外，還發(fā)現(xiàn) FK506 處理組野生型和 fpr1基因突變體基因標(biāo)記物的表達(dá)模式相似性很低，表明 fpr1 基因產(chǎn)物可能參與了

圖 1.3 釀酒酵母全基因組相互作用網(wǎng)絡(luò)[25]1.3Aglobal network of genetic interaction profile in Saccharomyces c通過(guò)檢測(cè)雙基因突變對(duì)酵母生長(zhǎng)的影響來(lái)定量研究該雙基因uzmin 等在 2018 年首次在雙基因缺失突變株基礎(chǔ)上繼續(xù)引約 20 萬(wàn)個(gè)酵母三基因突變體，并對(duì)三基因之間存在的負(fù)


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