發(fā)布時間：2017-05-01 07:04

  本文關鍵詞：ASKC263的藥效學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)是一類改作注射劑的新藥,根據與受試物相關的信息和相關文獻資料,在參照GLP執(zhí)行的條件下,本文進行了“ASKC263主要藥效學”的研究,旨在通過反流性食管炎模型、急性消化性潰瘍模型、慢性消化性潰瘍模型分別考察ASKC 263對反流性食管炎、急性消化性潰瘍、慢性消化性潰瘍的作用;通過豚鼠、大鼠離體全胃考察ASKC 263對正常胃泌酸功能的作用;通過對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2的研究考察ASKC263對消化性潰瘍防御因素的影響,并與注射用蘭索拉唑、注射用左旋蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑比較,為ASKC263的臨床應用提供數據支持。課題研究中大鼠、小鼠、豚鼠整體動物實驗的劑量倍數相同。各專題按方案要求進行造模、給藥、指標觀察,實驗結果摘要如下:(1)ASKC263對反流性食管炎的影響試驗結果表明:ASKC263在劑量為8.1mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用;注射用蘭索拉唑在劑量為16.2mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用。右旋蘭索拉唑和注射用左旋蘭索拉唑在劑量為2.7、8.1mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎未見明顯的改善作用;等劑量的ASKC263對大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用強于等劑量的右旋蘭索拉唑(口服制劑)和注射用左旋蘭索拉唑;等臨床擬用倍數的ASKC263和注射用蘭索拉唑對大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用相近。(2)ASKC263對急性消化性潰瘍的影響實驗結果表明,ASKC263對內外因素導致的攻擊因素增加型急性胃潰瘍模型(利血平型胃潰瘍、幽門結扎型胃潰瘍、束水應激性胃潰瘍和組胺型胃潰瘍)、外因導致的防御因素減弱型急性胃潰瘍模型(阿司匹林型胃潰瘍和無水乙醇型胃潰瘍)和外因導致的防御因素減弱型急性十二指腸潰瘍模型(半胱胺型十二指腸潰瘍)均具有明顯的改善作用,能有效的降低潰瘍指數,抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關系,且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔�。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑對上述潰瘍也具有一定的改善作用,但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)。注射用蘭索拉唑對上述潰瘍也具有明顯的改善作用,其改善作用與等臨床擬用倍數的ASKC263相近,未見明顯差別。(3)ASKC263對慢性消化性潰瘍的影響實驗結果表明,ASKC263對外因導致的防御因素減弱型慢性胃潰瘍模型(醋酸燒灼型胃潰瘍)和慢性十二指腸潰瘍模型(醋酸燒灼型十二指腸潰瘍)均具有明顯的改善作用,能有效的降低潰瘍指數,抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關系,且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔�。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑對上述潰瘍也具有一定的改善作用,但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)。注射用蘭索拉唑對上述潰瘍也具有明顯的改善作用,其改善作用與等臨床擬用倍數的ASKC263相近,未見明顯差別。(4)ASKC263對消化性潰瘍攻擊及防御因素的影響本文考察ASKC263對胃酸分泌、胃蛋白酶活力是否具有影響,進一步闡明ASKC263的抗?jié)冏饔谩Ｑ芯拷Y果表明,ASKC263對大鼠、豚鼠的胃酸分泌均具有明顯的抑制作用,對胃酸和胃蛋白酶活力的抑制作用具有明顯的量效關系,且在臨床擬用劑量的1倍左右即具有明顯的藥效學作用。由于ASKC263為質子泵抑制劑,因此可對大鼠和豚鼠胃酸的分泌具有明顯的抑制。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑對胃酸分泌也具有一定的改善作用,但其對胃酸分泌的抑制作用明顯弱于等劑量的ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑),注射用蘭索拉唑對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明顯的抑制作用,其抑制作用與等臨床擬用倍數的ASKC263相近,未見明顯差別。為進一步考察ASKC263對消化性潰瘍的防御因素是否具有直接影響,本研究進行了進一步的研究,考察ASKC263對ASKC263對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2是否具有影響,進一步闡明ASKC263的抗?jié)冏饔谩Ｑ芯拷Y果表明,ASCK263、右旋蘭索拉唑、注射用左旋蘭索拉唑和注射用蘭索拉唑對胃壁結合粘液、游離粘液、PGE2均未見明顯影響,表明ASKC263對胃粘膜防御因素未見影響,即ASKC263是通過減少胃酸分泌,間接的降低胃蛋白酶活力來保護胃潰瘍的,而非通過增強胃粘膜保護因素而達到抗?jié)兊哪康�。根據本課題研究結果可知,ASKC263在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均具有明顯的改善作用,在該劑量下ASKC263能明顯抑制胃酸的分泌、降低胃蛋白酶活力,ASKC263的抗?jié)冏饔煤臀杆岱置谝种谱饔门c抑制質子泵有關,但ASKC263對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護因素未見明顯影響。等臨床擬用倍數的注射用蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時藥效與ASKC263相近。等劑量的右旋蘭索拉唑口服制劑在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有明顯的改善作用,對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明顯的抑制作作用,但其作用明顯弱于等劑量的ASKC263,右旋蘭索拉唑口服制劑對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護因素也未見明顯影響。等劑量的注射用左旋蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有一定的改善作用,對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有一定的抑制作作用,但其作用明顯弱于等劑量的ASKC263,注射用左旋蘭索拉唑對胃壁結合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護因素也未見明顯影響。等臨床擬用倍數的ASKC263、注射用蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑(口服制劑)、注射用左旋蘭索拉唑對于消化性潰瘍和反流性食管炎的治療作用強弱順序為:ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)≌注射用蘭索拉唑右旋蘭索拉唑口服制劑注射用左旋蘭索拉唑。
【關鍵詞】：消化性潰瘍 疾病模型 質子泵抑制劑 手性藥物
【學位授予單位】：廣東藥學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要7-10
• Abstract10-13
• 前言13-18
• 1 消化性潰瘍13-14
• 2 消化性潰瘍的藥物治療14-16
• 3 ASKC263 研究現(xiàn)狀16-18
• 3.1 ASKC263 與手性藥物拆分16-17
• 3.2 ASKC263 研究現(xiàn)狀17-18
• 實驗材料18-22
• 1 實驗動物18
• 2 主要藥品18-19
• 2.1 受試物一18
• 2.2 受試物二18
• 2.3 受試物三18-19
• 2.4 受試物四19
• 2.5 受試物五19
• 2.6 陰性（或溶媒）及陽性對照品19
• 3 主要試劑19-20
• 4 主要儀器20-22
• 實驗方法22-33
• 1 AKC263 對SD大鼠反流性食管炎的影響22-23
• 2 急性消化性潰瘍23-26
• 2.1 急性胃潰瘍23-26
• 2.1.1 ASKC263 對ICR小鼠Reserpine型胃潰瘍的影響23
• 2.1.2 ASKC263 對ICR小鼠Asprin型胃潰瘍的影響23-24
• 2.1.3 ASKC263 對SD大鼠幽門結扎型胃潰瘍的影響24
• 2.1.4 ASKC263 對SD大鼠無水乙醇型胃潰瘍的影響24-25
• 2.1.5 ASKC 263 對SD大鼠束水應激型胃潰瘍的影響25
• 2.1.6 ASKC263 對Hartley豚鼠組胺型胃潰瘍的影響25-26
• 2.2 ASKC 263 對SD大鼠半胱胺型急性十二指腸潰瘍的影響26
• 3 慢性消化性潰瘍26-27
• 3.1 ASKC263 對SD大鼠醋酸灼燒型胃潰瘍模型的影響26-27
• 3.2 ASKC263 對SD醋酸灼燒型十二指腸潰瘍模型的影響27
• 4 ASKC263 對消化性潰瘍的攻擊因素與保護因素的影響27-31
• 4.1 ASKC263 對消化性潰瘍中攻擊因素的影響27-30
• 4.1.1 ASKC263 對大鼠胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影響27-28
• 4.1.2 ASKC263 對豚鼠離體全胃胃酸分泌模型的影響28-29
• 4.1.3 ASKC263 對大鼠離體全胃胃酸分泌的影響29-30
• 4.2 ASKC263 對胃潰瘍“攻擊-屏障理論”中保護因素（胃內游離粘液、胃壁結合粘液以及前列腺素PGE2 ）的影響30-31
• 4.2.1 胃內游離粘液測定30-31
• 4.2.2 胃壁結合粘液測定31
• 4.2.3 前列腺素E2 的測定31
• 5 小鼠急性毒性試驗31-32
• 6 評價方法32-33
• 實驗結果33-86
• 1 AKC263 對大鼠反流性食管炎的影響33-37
• 2 對急性胃潰瘍和急性十二指腸潰瘍的影響37-64
• 2.1 ASKC263 對ICR小鼠Reserpine型胃潰瘍的影響37-41
• 2.2 ASKC263 對ICR小鼠Aspirin型胃潰瘍的影響41-45
• 2.3 ASKC263 對SD大鼠幽門結扎型胃潰瘍的影響45-49
• 2.4 ASKC263 對SD大鼠無水乙醇型胃潰瘍的影響49-53
• 2.5 ASKC 263 對SD大鼠束水應激型胃潰瘍的影響53-57
• 2.6 ASKC263 對Hartley豚鼠組胺型胃潰瘍的影響57-61
• 2.7 ASKC263 對SD大鼠半胱氨型急性十二指腸潰瘍的影響61-64
• 3 慢性消化性潰瘍64-72
• 3.1 ASKC263 對SD大鼠醋酸灼燒型胃潰瘍模型的影響64-68
• 3.2 ASKC263 對SD醋酸灼燒型十二指腸潰瘍模型的影響68-72
• 4 ASK263 對消化性潰瘍的攻擊與保護因素影響72-80
• 4.1 ASKC263 對胃潰瘍“攻擊-屏障理論”中攻擊因素的影響72-78
• 4.1.1 ASKC263 對大鼠在體胃酸分泌及胃蛋白酶活力的影響72-75
• 4.1.2 ASKC263 對豚鼠離體全胃胃酸分泌模型的影響75-76
• 4.1.3 ASKC263 對大鼠離體全胃胃酸分泌的影響76-78
• 4.2 ASKC263 對胃潰瘍“攻擊-屏障理論”中保護因素（胃內游離粘液、胃壁結合粘液以及前列腺素PGE2 ）的影響78-80
• 5 小鼠急性毒性試驗結果80-86
• 5.1 一般狀態(tài)觀察結果80-83
• 5.1.1 ASKC26380
• 5.1.2 注射用蘭索拉唑80-81
• 5.1.3 注射用左旋蘭索拉唑81-82
• 5.1.4 右旋蘭索拉唑82-83
• 5.2 死亡情況（詳見附表 15-1）83-85
• 5.3 對ICR小鼠攝食量、體重的影響85
• 5.3.1 ASKC26385
• 5.3.2 注射用蘭索拉唑85
• 5.3.3 注射用左旋蘭索拉唑85
• 5.3.4 右旋蘭索拉唑85
• 5.4 對ICR小鼠病理學的影響85-86
• 討論86-110
• 1 劑量設計86-87
• 2 ASKC263 對反流性食管炎的治療作用87-89
• 3 ASKC263 對急性消化性潰瘍的治療作用89-97
• 3.1 ASKC263 對利血平急性胃潰瘍模型的治療作用89-90
• 3.2 ASKC263 對阿司匹林急性胃潰瘍模型的治療作用90-91
• 3.3 ASKC263 對幽門結扎型急性胃潰瘍模型的治療作用91-92
• 3.4 ASKC263 對束水應激型急性胃潰瘍模型的治療作用92-93
• 3.5 ASKC263 對無水乙醇刺激的急性胃潰瘍模型的治療作用93-94
• 3.6 ASKC263 對組胺刺激下的急性胃潰瘍模型的治療作用94-95
• 3.7 ASKC263 對半胱氨酸型急性十二指腸潰瘍潰瘍模型的治療作用95-97
• 4 ASKC263 對慢性消化性潰瘍的治療作用97-100
• 4.1 ASKC263 對醋酸灼燒型慢性胃潰瘍的治療作用97-99
• 4.2 ASKC263 對醋酸灼燒型慢性十二指腸潰瘍的治療作用99-100
• 5 ASKC263 對實驗動物胃潰瘍攻擊性因素的治療作用100-105
• 5.1 ASKC263 對大鼠在體胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影響100-102
• 5.2 ASKC263 對大鼠離體胃酸分泌的影響102-104
• 5.3 ASKC263 對離體豚鼠胃酸分泌的影響104-105
• 6 ASKC263 對消化性潰瘍中保護性因素（胃內結合粘液、胃內游離粘液及PGE2 分泌量）的影響討論105-106
• 7 小鼠急性毒性試驗評價及其它相關研究的佐證106-110
• 7.1 小鼠急毒試驗評價106-107
• 7.2 本實驗室其它相關研究進展107-110
• 實驗結論110-111
• 參考文獻111-113
• 綜述一 質子泵抑制劑研究現(xiàn)狀113-122
• 參考文獻120-122
• 綜述二 消化性潰瘍動物模型研究的方法及進展122-128
• 參考文獻126-128
• 致謝128

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前4條

1 盧文麗;方肇勤;潘志強;侯俐;劉小美;;6種胃潰瘍小鼠模型的證候特征及比較[J];上海中醫(yī)藥雜志;2007年08期

2 彭國林,李兆申,湛先保,屠振興,曹曉鵬,滿曉華,龔燕芳;水浸束縛應激大鼠胃壁細胞形態(tài)和泌酸功能的研究[J];胃腸病學;2005年03期

3 孫鳳蓬,宋于剛,覃漢榮;胃潰瘍大鼠胃泌素、生長抑素和GD細胞的變化[J];世界華人消化雜志;2004年02期

4 李晉;;手性藥物與藥品安全性[J];今日藥學;2009年10期

中國博士學位論文全文數據庫 前1條

1 周穎;α7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑對細胞損傷與保護的影響[D];上海交通大學;2010年

  本文關鍵詞：ASKC263的藥效學研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：338428