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ASKC263的藥效學(xué)研究

發(fā)布時間:2017-05-01 07:04

  本文關(guān)鍵詞:ASKC263的藥效學(xué)研究,由筆耕文化傳播整理發(fā)布。


【摘要】:ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)是一類改作注射劑的新藥,根據(jù)與受試物相關(guān)的信息和相關(guān)文獻(xiàn)資料,在參照GLP執(zhí)行的條件下,本文進(jìn)行了“ASKC263主要藥效學(xué)”的研究,旨在通過反流性食管炎模型、急性消化性潰瘍模型、慢性消化性潰瘍模型分別考察ASKC 263對反流性食管炎、急性消化性潰瘍、慢性消化性潰瘍的作用;通過豚鼠、大鼠離體全胃考察ASKC 263對正常胃泌酸功能的作用;通過對胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2的研究考察ASKC263對消化性潰瘍防御因素的影響,并與注射用蘭索拉唑、注射用左旋蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑比較,為ASKC263的臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。課題研究中大鼠、小鼠、豚鼠整體動物實驗的劑量倍數(shù)相同。各專題按方案要求進(jìn)行造模、給藥、指標(biāo)觀察,實驗結(jié)果摘要如下:(1)ASKC263對反流性食管炎的影響試驗結(jié)果表明:ASKC263在劑量為8.1mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用;注射用蘭索拉唑在劑量為16.2mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎具有明顯的改善作用。右旋蘭索拉唑和注射用左旋蘭索拉唑在劑量為2.7、8.1mg/kg時對大鼠急性酸性反流性食管炎未見明顯的改善作用;等劑量的ASKC263對大鼠急性酸性反流性食管炎的改善作用強(qiáng)于等劑量的右旋蘭索拉唑(口服制劑)和注射用左旋蘭索拉唑;等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263和注射用蘭索拉唑?qū)Υ笫蠹毙运嵝苑戳餍允彻苎椎母纳谱饔孟嘟?2)ASKC263對急性消化性潰瘍的影響實驗結(jié)果表明,ASKC263對內(nèi)外因素導(dǎo)致的攻擊因素增加型急性胃潰瘍模型(利血平型胃潰瘍、幽門結(jié)扎型胃潰瘍、束水應(yīng)激性胃潰瘍和組胺型胃潰瘍)、外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型急性胃潰瘍模型(阿司匹林型胃潰瘍和無水乙醇型胃潰瘍)和外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型急性十二指腸潰瘍模型(半胱胺型十二指腸潰瘍)均具有明顯的改善作用,能有效的降低潰瘍指數(shù),抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關(guān)系,且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)。注射用蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂忻黠@的改善作用,其改善作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近,未見明顯差別。(3)ASKC263對慢性消化性潰瘍的影響實驗結(jié)果表明,ASKC263對外因?qū)е碌姆烙蛩販p弱型慢性胃潰瘍模型(醋酸燒灼型胃潰瘍)和慢性十二指腸潰瘍模型(醋酸燒灼型十二指腸潰瘍)均具有明顯的改善作用,能有效的降低潰瘍指數(shù),抗?jié)冏饔镁哂忻黠@的量效關(guān)系,且在臨床擬用劑量的1倍左右即可發(fā)揮良好的抗?jié)冏饔。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?但其抗?jié)冏饔妹黠@弱于等劑量的ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)。注射用蘭索拉唑?qū)ι鲜鰸円簿哂忻黠@的改善作用,其改善作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近,未見明顯差別。(4)ASKC263對消化性潰瘍攻擊及防御因素的影響本文考察ASKC263對胃酸分泌、胃蛋白酶活力是否具有影響,進(jìn)一步闡明ASKC263的抗?jié)冏饔。研究結(jié)果表明,ASKC263對大鼠、豚鼠的胃酸分泌均具有明顯的抑制作用,對胃酸和胃蛋白酶活力的抑制作用具有明顯的量效關(guān)系,且在臨床擬用劑量的1倍左右即具有明顯的藥效學(xué)作用。由于ASKC263為質(zhì)子泵抑制劑,因此可對大鼠和豚鼠胃酸的分泌具有明顯的抑制。右旋蘭索拉唑口服制劑和注射用左旋蘭索拉唑?qū)ξ杆岱置谝簿哂幸欢ǖ母纳谱饔?但其對胃酸分泌的抑制作用明顯弱于等劑量的ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑),注射用蘭索拉唑?qū)ξ杆岬姆置诤臀傅鞍酌富盍σ簿哂忻黠@的抑制作用,其抑制作用與等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263相近,未見明顯差別。為進(jìn)一步考察ASKC263對消化性潰瘍的防御因素是否具有直接影響,本研究進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,考察ASKC263對ASKC263對胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2是否具有影響,進(jìn)一步闡明ASKC263的抗?jié)冏饔谩Q芯拷Y(jié)果表明,ASCK263、右旋蘭索拉唑、注射用左旋蘭索拉唑和注射用蘭索拉唑?qū)ξ副诮Y(jié)合粘液、游離粘液、PGE2均未見明顯影響,表明ASKC263對胃粘膜防御因素未見影響,即ASKC263是通過減少胃酸分泌,間接的降低胃蛋白酶活力來保護(hù)胃潰瘍的,而非通過增強(qiáng)胃粘膜保護(hù)因素而達(dá)到抗?jié)兊哪康。根?jù)本課題研究結(jié)果可知,ASKC263在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均具有明顯的改善作用,在該劑量下ASKC263能明顯抑制胃酸的分泌、降低胃蛋白酶活力,ASKC263的抗?jié)冏饔煤臀杆岱置谝种谱饔门c抑制質(zhì)子泵有關(guān),但ASKC263對胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護(hù)因素未見明顯影響。等臨床擬用倍數(shù)的注射用蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時藥效與ASKC263相近。等劑量的右旋蘭索拉唑口服制劑在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有明顯的改善作用,對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有明顯的抑制作作用,但其作用明顯弱于等劑量的ASKC263,右旋蘭索拉唑口服制劑對胃壁結(jié)合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護(hù)因素也未見明顯影響。等劑量的注射用左旋蘭索拉唑在臨床擬用劑量的1、3倍時對反流性食管炎、急慢性胃潰瘍、急慢性十二指腸潰瘍均也具有一定的改善作用,對胃酸的分泌和胃蛋白酶活力也具有一定的抑制作作用,但其作用明顯弱于等劑量的ASKC263,注射用左旋蘭索拉唑?qū)ξ副诮Y(jié)合粘液、游離粘液和PGE2等胃粘膜保護(hù)因素也未見明顯影響。等臨床擬用倍數(shù)的ASKC263、注射用蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑(口服制劑)、注射用左旋蘭索拉唑?qū)τ谙詽兒头戳餍允彻苎椎闹委熥饔脧?qiáng)弱順序為:ASKC263(注射用右旋蘭索拉唑)≌注射用蘭索拉唑右旋蘭索拉唑口服制劑注射用左旋蘭索拉唑。
【關(guān)鍵詞】:消化性潰瘍 疾病模型 質(zhì)子泵抑制劑 手性藥物
【學(xué)位授予單位】:廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號】:R965
【目錄】:
  • 摘要7-10
  • Abstract10-13
  • 前言13-18
  • 1 消化性潰瘍13-14
  • 2 消化性潰瘍的藥物治療14-16
  • 3 ASKC263 研究現(xiàn)狀16-18
  • 3.1 ASKC263 與手性藥物拆分16-17
  • 3.2 ASKC263 研究現(xiàn)狀17-18
  • 實驗材料18-22
  • 1 實驗動物18
  • 2 主要藥品18-19
  • 2.1 受試物一18
  • 2.2 受試物二18
  • 2.3 受試物三18-19
  • 2.4 受試物四19
  • 2.5 受試物五19
  • 2.6 陰性(或溶媒)及陽性對照品19
  • 3 主要試劑19-20
  • 4 主要儀器20-22
  • 實驗方法22-33
  • 1 AKC263 對SD大鼠反流性食管炎的影響22-23
  • 2 急性消化性潰瘍23-26
  • 2.1 急性胃潰瘍23-26
  • 2.1.1 ASKC263 對ICR小鼠Reserpine型胃潰瘍的影響23
  • 2.1.2 ASKC263 對ICR小鼠Asprin型胃潰瘍的影響23-24
  • 2.1.3 ASKC263 對SD大鼠幽門結(jié)扎型胃潰瘍的影響24
  • 2.1.4 ASKC263 對SD大鼠無水乙醇型胃潰瘍的影響24-25
  • 2.1.5 ASKC 263 對SD大鼠束水應(yīng)激型胃潰瘍的影響25
  • 2.1.6 ASKC263 對Hartley豚鼠組胺型胃潰瘍的影響25-26
  • 2.2 ASKC 263 對SD大鼠半胱胺型急性十二指腸潰瘍的影響26
  • 3 慢性消化性潰瘍26-27
  • 3.1 ASKC263 對SD大鼠醋酸灼燒型胃潰瘍模型的影響26-27
  • 3.2 ASKC263 對SD醋酸灼燒型十二指腸潰瘍模型的影響27
  • 4 ASKC263 對消化性潰瘍的攻擊因素與保護(hù)因素的影響27-31
  • 4.1 ASKC263 對消化性潰瘍中攻擊因素的影響27-30
  • 4.1.1 ASKC263 對大鼠胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影響27-28
  • 4.1.2 ASKC263 對豚鼠離體全胃胃酸分泌模型的影響28-29
  • 4.1.3 ASKC263 對大鼠離體全胃胃酸分泌的影響29-30
  • 4.2 ASKC263 對胃潰瘍“攻擊-屏障理論”中保護(hù)因素(胃內(nèi)游離粘液、胃壁結(jié)合粘液以及前列腺素PGE2 )的影響30-31
  • 4.2.1 胃內(nèi)游離粘液測定30-31
  • 4.2.2 胃壁結(jié)合粘液測定31
  • 4.2.3 前列腺素E2 的測定31
  • 5 小鼠急性毒性試驗31-32
  • 6 評價方法32-33
  • 實驗結(jié)果33-86
  • 1 AKC263 對大鼠反流性食管炎的影響33-37
  • 2 對急性胃潰瘍和急性十二指腸潰瘍的影響37-64
  • 2.1 ASKC263 對ICR小鼠Reserpine型胃潰瘍的影響37-41
  • 2.2 ASKC263 對ICR小鼠Aspirin型胃潰瘍的影響41-45
  • 2.3 ASKC263 對SD大鼠幽門結(jié)扎型胃潰瘍的影響45-49
  • 2.4 ASKC263 對SD大鼠無水乙醇型胃潰瘍的影響49-53
  • 2.5 ASKC 263 對SD大鼠束水應(yīng)激型胃潰瘍的影響53-57
  • 2.6 ASKC263 對Hartley豚鼠組胺型胃潰瘍的影響57-61
  • 2.7 ASKC263 對SD大鼠半胱氨型急性十二指腸潰瘍的影響61-64
  • 3 慢性消化性潰瘍64-72
  • 3.1 ASKC263 對SD大鼠醋酸灼燒型胃潰瘍模型的影響64-68
  • 3.2 ASKC263 對SD醋酸灼燒型十二指腸潰瘍模型的影響68-72
  • 4 ASK263 對消化性潰瘍的攻擊與保護(hù)因素影響72-80
  • 4.1 ASKC263 對胃潰瘍“攻擊-屏障理論”中攻擊因素的影響72-78
  • 4.1.1 ASKC263 對大鼠在體胃酸分泌及胃蛋白酶活力的影響72-75
  • 4.1.2 ASKC263 對豚鼠離體全胃胃酸分泌模型的影響75-76
  • 4.1.3 ASKC263 對大鼠離體全胃胃酸分泌的影響76-78
  • 4.2 ASKC263 對胃潰瘍“攻擊-屏障理論”中保護(hù)因素(胃內(nèi)游離粘液、胃壁結(jié)合粘液以及前列腺素PGE2 )的影響78-80
  • 5 小鼠急性毒性試驗結(jié)果80-86
  • 5.1 一般狀態(tài)觀察結(jié)果80-83
  • 5.1.1 ASKC26380
  • 5.1.2 注射用蘭索拉唑80-81
  • 5.1.3 注射用左旋蘭索拉唑81-82
  • 5.1.4 右旋蘭索拉唑82-83
  • 5.2 死亡情況(詳見附表 15-1)83-85
  • 5.3 對ICR小鼠攝食量、體重的影響85
  • 5.3.1 ASKC26385
  • 5.3.2 注射用蘭索拉唑85
  • 5.3.3 注射用左旋蘭索拉唑85
  • 5.3.4 右旋蘭索拉唑85
  • 5.4 對ICR小鼠病理學(xué)的影響85-86
  • 討論86-110
  • 1 劑量設(shè)計86-87
  • 2 ASKC263 對反流性食管炎的治療作用87-89
  • 3 ASKC263 對急性消化性潰瘍的治療作用89-97
  • 3.1 ASKC263 對利血平急性胃潰瘍模型的治療作用89-90
  • 3.2 ASKC263 對阿司匹林急性胃潰瘍模型的治療作用90-91
  • 3.3 ASKC263 對幽門結(jié)扎型急性胃潰瘍模型的治療作用91-92
  • 3.4 ASKC263 對束水應(yīng)激型急性胃潰瘍模型的治療作用92-93
  • 3.5 ASKC263 對無水乙醇刺激的急性胃潰瘍模型的治療作用93-94
  • 3.6 ASKC263 對組胺刺激下的急性胃潰瘍模型的治療作用94-95
  • 3.7 ASKC263 對半胱氨酸型急性十二指腸潰瘍潰瘍模型的治療作用95-97
  • 4 ASKC263 對慢性消化性潰瘍的治療作用97-100
  • 4.1 ASKC263 對醋酸灼燒型慢性胃潰瘍的治療作用97-99
  • 4.2 ASKC263 對醋酸灼燒型慢性十二指腸潰瘍的治療作用99-100
  • 5 ASKC263 對實驗動物胃潰瘍攻擊性因素的治療作用100-105
  • 5.1 ASKC263 對大鼠在體胃酸分泌及胃蛋白酶活性的影響100-102
  • 5.2 ASKC263 對大鼠離體胃酸分泌的影響102-104
  • 5.3 ASKC263 對離體豚鼠胃酸分泌的影響104-105
  • 6 ASKC263 對消化性潰瘍中保護(hù)性因素(胃內(nèi)結(jié)合粘液、胃內(nèi)游離粘液及PGE2 分泌量)的影響討論105-106
  • 7 小鼠急性毒性試驗評價及其它相關(guān)研究的佐證106-110
  • 7.1 小鼠急毒試驗評價106-107
  • 7.2 本實驗室其它相關(guān)研究進(jìn)展107-110
  • 實驗結(jié)論110-111
  • 參考文獻(xiàn)111-113
  • 綜述一 質(zhì)子泵抑制劑研究現(xiàn)狀113-122
  • 參考文獻(xiàn)120-122
  • 綜述二 消化性潰瘍動物模型研究的方法及進(jìn)展122-128
  • 參考文獻(xiàn)126-128
  • 致謝128

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號:338428

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