目的:建立測(cè)定人血漿中達(dá)沙替尼濃度的方法,并研究兩種片劑的生物等效性。方法:24名男性健康受試者隨機(jī)分成兩組,采用兩制劑兩周期雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),先后空腹及餐后口服受試制劑或參比制劑100 mg,采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法測(cè)定人血漿中達(dá)沙替尼的濃度。以甲磺酸伊馬替尼為內(nèi)標(biāo),色譜柱為Welchrom C₁₈,流動(dòng)相為乙腈-0.1%甲酸水溶液（70∶30,V/V）。以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式進(jìn)行正離子掃描,采用電噴霧離子源,用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z 488.5→401.2（達(dá)沙替尼）、m/z 494.6→394.2（內(nèi)標(biāo)）。用DAS 3.2.8軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,采用方差分析考察兩種片劑的生物等效性。結(jié)果:達(dá)沙替尼血藥濃度在1³00ng/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。空腹口服受試制劑和參比制劑的c_max分別為（165.599±67.592）、（164.533±77.960）ng/ml,t_max分別為（1.145±0.504）、（1.080±0.467）h,t_1/2分別為（5.0... 

【文章來源】：中國藥房. 2016,27(08)北大核心

【文章頁數(shù)】：4 頁

【部分圖文】：

典型色譜圖

，以200ml溫水送服，于給藥前和給藥后15、30、45min及1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0h靜脈采血4ml。1周后交叉給藥，每個(gè)給藥階段清洗期均為1周。所采血樣均置于肝素管中，以離心半徑6cm3500r/min離心4min，分離血漿，于－70℃冷凍保存，待測(cè)。結(jié)果以x±s表示，用DAS3.2.8軟件計(jì)算達(dá)沙替尼兩種片劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并繪制平均藥-時(shí)曲線；將AUC0-36h、AUC0-∞、cmax對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，采用SPSS17.0軟件進(jìn)行方差分析，考察兩種片劑的生物等效性。各組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2；平均藥-時(shí)曲線見圖2；口服受試制劑和參比制劑100mg后lnAUC0-36h、lnAUC0-∞、lncmax的方差分析結(jié)果見表3～表5（空腹給藥）、表6～表8（餐后給藥）。表2各組主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（x±s，n＝23）Tab2Mainpharmacokineticparametersofdasatinibineachgrou（px±s，n＝23）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-36h，ng·h/mlAUC0-∞，ng·h/mlcmax，ng/mltmax，ht1/2，hF（AUC0-36h相對(duì)生物利用度）F1（AUC0-∞相對(duì)生物利用度）空腹給藥受試制劑550.487±256.494561.793±253.551165.599±67.5921.145±0.5045.080±2.262100.2±7.5100.4±7.4參比制劑585.986±324.885592.783±325.808164.533±77.9601.080±0.4673.771±1.596餐后給藥受試制劑568.036±192.521580.824±196.189163.058±47.5331.630±1.0664.720±2.67799.2±3.899.3±3.9參比制劑601.100±216.855612.045±222.097165.440±53.0121.576±0.5304.311±2.610表3空腹給藥達(dá)沙替尼受試制劑和參比制劑100mg后lnAUC0-36h的方差分析結(jié)果Tab3VarianceanalysisresultsoflnAUC0-36h

胄?0min；取上清液2.4ml于試管中，40℃氮?dú)獯蹈�，加入流�?dòng)相400μl復(fù)溶，渦旋1min，以離心半徑5cm、轉(zhuǎn)速12000r/min離心5min后，取上清液20μl，進(jìn)樣分析。2.4方法學(xué)考察2.4.1專屬性考察取空白血漿200μl、空白血漿200μl+達(dá)沙替尼標(biāo)準(zhǔn)工作液20μl+內(nèi)標(biāo)溶液20μl、受試者服藥后的血漿樣品220μl+內(nèi)標(biāo)溶液20μl，分別按“2.3”項(xiàng)下方法處理，進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果顯示，在“2.1”項(xiàng)的條件下，血漿中內(nèi)源性雜質(zhì)不干擾待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定，達(dá)沙替尼及內(nèi)標(biāo)峰形良好，保留時(shí)間分別為2.565、2.444min。其典型色譜圖見圖1。2.4.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備及定量下限的考察分別量取所需質(zhì)量濃度的達(dá)沙替尼標(biāo)準(zhǔn)工作液各適量，配制成達(dá)沙替尼質(zhì)量濃度為1、2、4、10、20、50、150、300ng/ml的血漿樣品，按“2.3”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。以待測(cè)物質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)、待測(cè)物色譜峰面積與內(nèi)標(biāo)色譜峰面積的比值（y）為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行線性回歸，加權(quán)系數(shù)為1/x2，得回歸方程為y＝0.0216x+0.00137（r＝0.9976）。結(jié)果表明，達(dá)沙替尼血藥濃度在1～300ng/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，其定量下限為1ng/ml。2.4.3精密度與準(zhǔn)確度試驗(yàn)分別量取所需質(zhì)量濃度的達(dá)沙替尼標(biāo)準(zhǔn)工作液各適量，置于具塞試管中，40℃氮?dú)獯蹈珊�，精密加入空白血漿200μl，配制成達(dá)沙替尼定量下限質(zhì)量濃度（1ng/ml）及低、中、高質(zhì)量濃度（1.5、40、270ng/ml）的質(zhì)控（QC）樣品，按“2.3”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析。每濃度取6樣本分析，連續(xù)測(cè)定3d，根據(jù)當(dāng)日的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算QC樣品的實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度，并以此考察方法的精密度（見表1）和準(zhǔn)確度。結(jié)果表明，日內(nèi)、日間RSD＜10％，準(zhǔn)確度均在80％～120％范圍圖1典型色譜圖A.空白血漿；B.空白血漿+達(dá)沙替尼+?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J]. 李鶴,夏蘇建,馬含情,鄭慶偲.  中國藥房. 2015(02)
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