本文關(guān)鍵詞：吡唑類脾酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：惡性腫瘤的治療一直是一個(gè)世界性的難題,其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較差,在殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也會(huì)造成一定的損傷,產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。而分子靶向抗腫瘤藥物因其選擇性高,不良反應(yīng)少,已逐步成為國(guó)內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。脾酪氨酸激酶(Syk)為一種非受體酪氨酸激酶,參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,并在控制細(xì)胞分化、增殖和擴(kuò)散中起到重要作用,是治療自身免疫性疾病與炎癥的有效靶點(diǎn),其抑制劑主要用于治療過(guò)敏性炎癥、自身免疫型疾病和癌癥等。雖然已有多種Syk抑制劑進(jìn)入不同的臨床研究階段,但是到目前為止,還沒(méi)開(kāi)發(fā)出活性好,毒副作用小,藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)良好的Syk抑制劑。本文以諾華公司研發(fā)的脾酪氨酸激酶抑制劑化合物4為先導(dǎo)化合物,基于分子與Syk蛋白晶體結(jié)構(gòu)的研究,設(shè)計(jì)了吡唑并嘧啶-3-胺,吡唑并吡嗪-3-胺兩類吡唑類目標(biāo)化合物。分別以4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈和3,5-二氯吡嗪-2-腈等為起始原料,經(jīng)氧化、環(huán)合、偶聯(lián)等一系列化學(xué)反應(yīng),合成了20個(gè)目標(biāo)化合物;并經(jīng)體外Syk激酶抑制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吡唑并嘧啶-3-胺類化合物對(duì)Syk的抑制活性較低,而吡唑并吡嗪-3-胺類化合物表現(xiàn)出較好的激酶抑制活性,其中化合物6m對(duì)Syk激酶的IC50值為75 nM,對(duì)腫瘤細(xì)胞Raji,Oci-ly3,RPMI-2286和BC-1的IC50值分別為2.38,3.47,2.48和4.23μM,超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照BIIB-057(2)的抑制活性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)化合物6m濃度依賴性的抑制Syk在Oci-ly3細(xì)胞中Tyr525和Tyr352位點(diǎn)的磷酸化。經(jīng)計(jì)算機(jī)分子模擬顯示,對(duì)Syk激酶抑制作用較強(qiáng)的化合物6m與Syk的ATP結(jié)合位點(diǎn)呈“U”型的構(gòu)象,吡唑環(huán)上氨基的氮原子與鉸鏈區(qū)GLU-449的羰基氧形成氫鍵,吡嗪上的氮原子與SER-511的羥基形成氫鍵,環(huán)己二胺的氨基與ASP-512的羧基形成兩個(gè)氫鍵,這與化合物4與Syk激酶的結(jié)合模式相似。經(jīng)研究初步確定吡唑類Syk抑制劑的構(gòu)效關(guān)系:吡唑并入吡嗪環(huán)化合物活性強(qiáng)于并入嘧啶環(huán);在吡唑并吡嗪類化合物中,化合物的1位取代基分別為甲苯,苯胺,苯酚,吲哚和2-甲基苯胺時(shí),對(duì)Syk的抑制活性較低。當(dāng)1位取代基為6'-N-甲基吲唑和5'-吲唑時(shí),活性具有一定的提升;當(dāng)1位取代基為6'-吲唑時(shí),活性具有明顯提升;當(dāng)1位取代基為2-苯基三唑基時(shí),活性最佳,并與先導(dǎo)化合物4的活性接近。本文的研究結(jié)果為開(kāi)發(fā)新型的Syk小分子抑制劑提供了依據(jù),化合物6m可以作為吡唑類Syk抑制劑進(jìn)一步研究的先導(dǎo)化合物。
【關(guān)鍵詞】：脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase Syk) 吡唑并吡嗪-3-胺 吡唑并嘧啶-3-胺 合成 抑制劑
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 引言10-25
• 1.1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究10-17
• 1.1.1 蛋白酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)和功能10-12
• 1.1.2 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑的分類12-15
• 1.1.3 蛋白酪氨酸激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)、功能和特點(diǎn)15-17
• 1.2 脾酪氨酸激酶抑制劑的研究17-24
• 1.2.1 脾酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)與功能17-19
• 1.2.2 脾酪氨酸激酶的作用機(jī)制19-21
• 1.2.3 脾酪氨酸激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀21-24
• 1.3 本章小結(jié)24-25
• 第2章 吡唑類Syk抑制劑的設(shè)計(jì)與合成25-41
• 2.1 吡唑類Syk抑制劑的設(shè)計(jì)25-28
• 2.2 吡唑并嘧啶類化合物合成路線28-30
• 2.3 吡唑并吡嗪類化合物合成路線30-33
• 2.4 實(shí)驗(yàn)部分33-41
• 2.4.1 概述33
• 2.4.2 試驗(yàn)方法33-41
• 第3章 吡唑類Syk抑制劑的生物活性評(píng)價(jià)41-49
• 3.1 生物活性評(píng)價(jià)方法41-43
• 3.1.1 體外激酶抑制實(shí)驗(yàn)41-42
• 3.1.2 體外細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)42-43
• 3.1.3 蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)（Western blot）43
• 3.2 生物活性評(píng)價(jià)結(jié)果43-45
• 3.3 構(gòu)效關(guān)系討論45-46
• 3.4 計(jì)算機(jī)分子模擬46-49
• 第4章 結(jié)論49-50
• 參考文獻(xiàn)50-57
• 附圖57-80
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間所取得的科研成果80-81
• 致謝81

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  本文關(guān)鍵詞：吡唑類脾酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：293246