本文關(guān)鍵詞：利奈唑胺在重癥感染患者中的藥動—藥效學(xué)研究與致血小板減少癥的預(yù)測分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:建立定量檢測重癥感染患者血清內(nèi)利奈唑胺濃度的方法,研究患者應(yīng)用利奈唑胺治療中的藥代動力學(xué)過程,并在PK-PD模型引導(dǎo)下對重癥感染患者應(yīng)用利奈唑胺治療進行臨床評價。同時,探尋預(yù)測利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生危險性評估的簡便、可行的方法。方法:建立HPLC法測定重癥感染患者血清中利奈唑胺的濃度,并進行方法學(xué)驗證。納入某三甲醫(yī)院ICU應(yīng)用利奈唑胺注射液治療的9例患者,并根據(jù)患者是否接受接受血液透析,分為透析組(n=3)與非透析組(n=6)。采集患者用藥前后血液樣本進行血藥濃度測定,并通過DAS 2.0軟件對血藥濃度-時間數(shù)據(jù)進行擬合,計算藥物治療的PK-PD參數(shù),結(jié)合患者一般資料和疾病臨床資料進行綜合分析,探尋利奈唑胺在重癥患者中應(yīng)用的藥代動力學(xué)特點。同時,采用邏輯回歸分析從108例患者用藥治療前生理特點、治療期間臨床指標特征情況、治療藥物監(jiān)測結(jié)果、感染類型與合并用藥情況等方面,探討利奈唑胺治療重癥感染患者發(fā)生血小板減少的獨立危險因素,并通過構(gòu)建Logistic回歸模型,并聯(lián)合ROC曲線對血小板減少癥進行預(yù)測分析。結(jié)果:建立了高效液相色譜法定量檢測患者血清中利奈唑胺的濃度,標準曲線線性范圍0.1~30.0 mg/L,標準曲線線性性關(guān)系良好�；貧w方程為:As=18789.925×C+93.712(n=5,r=0.9997),定量下限(LLOQ)為0.1 mg/L;高、中、低的日內(nèi)和日間變異RSD均小于10%,絕對回收率在75.4%~84%。利奈唑胺在重癥感染患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程符合一房室線性消除模型,故以一房室模型估算主要的PK參數(shù)。主要PK參數(shù)(Vd、CL、AUC0 12)在非透析組與透析組患者中分別為[36.68±13.63 L vs 47.54±5.95 L]、[8.02±5.59 L/h vs 11.75±1.35 L]、[98.99±55.79 mg/L*h vs 72.34±10.26 mg/L*h]。與非透析組患者相比,透析組患者中的T1/2明顯縮短[2.14±0.81 h vs 4.23±1.97 h,p=0.03]。首次給藥劑量下的谷濃度,非透析組患者顯著高于透析組患者[5.29±3.54 mg/L vs 1.31±0.72mg/L,p0.05];在此之后的谷值濃度,非透析組的谷值濃度遠高于透析組患者。入組患者在應(yīng)用利奈唑胺的常規(guī)治療方案下,透析組與非透析組的治療成功率分別為[33.3%vs 71.4%]。9例中的7例患者PK-PD參數(shù)可以準確地反映利奈唑胺在機體內(nèi)的抗菌療效,相關(guān)PK-PD參數(shù)達標情況與實際臨床治療結(jié)果相吻合。另外2例患者的PK-PD參數(shù)達標情況與實際臨床療效相反。108例患者(男性65例,女性43例),35例患者出現(xiàn)了血小板減少癥狀。采用逐步回歸的Logistic分析法顯示,患者年齡、血肌酐濃度、血小板基線值、谷值濃度是發(fā)生血小板減少癥的獨立危險因素。綜合上述獨立危險因素,建立Logistic回歸方程:Logit(P)=0.056×XC-0.094×XPLT+0.086×XScr-0.082×XAge+1.927;并通過構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子的ROC曲線,對Logistic回歸方程進行變換得到聯(lián)合預(yù)測因子的計算公式,Y聯(lián)合=XC-1.678×XPLT+1.535×XScr-1.464×XAge。結(jié)論:建立的重癥感染患者血清中利奈唑胺HPLC法測定方便簡便可行,可適用于患者體內(nèi)藥物濃度檢測或臨床藥動學(xué)研究。重癥感染患者應(yīng)用利奈唑胺常規(guī)的給藥方案治療時,會出現(xiàn)因體內(nèi)藥物暴露量不足而導(dǎo)致的治療失敗。對腎臟替代治療(如血液透析)患者來說,為避免由于高通量的體外循環(huán)造成的藥物清除率加快;可通過增加負荷劑量,同時采用持續(xù)輸注的給藥方案來增加體內(nèi)藥物暴露量。重癥感染患者進行治療藥物監(jiān)測時,僅根據(jù)外周靜脈血的藥物濃度變化來推斷靶部位的藥物濃度變化是遠遠不夠的�？赏ㄟ^以下兩種方法解決:一是采用直接測定游離藥物濃度的方法;二是定量檢測患者感染部位藥物濃度,如腦脊液、肺泡上皮細胞襯液、胰液等。臨床上,當患者應(yīng)用利奈唑胺治療時,可將該患者的年齡、血肌酐濃度、血小板基線值、谷值濃度代入方程中(Y聯(lián)合=XC-1.678×XPLT+1.535×XScr-1.464×XAge),若計算出的結(jié)果小于520.62(ROC最佳臨界值),則該患者在治療期間出現(xiàn)血小板減少癥的風(fēng)險較高,此時需要加強血常規(guī)監(jiān)測,并根據(jù)結(jié)果及時調(diào)整給藥方案。
【關(guān)鍵詞】：利奈唑胺 臨床藥代動力學(xué) 血小板減少 PK/PD
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R969.1
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• ABSTRACT9-13
• 前言13-15
• 第一章 重癥感染患者血清中利奈唑胺HPLC測定法的建立與考證15-25
• 1 儀器和試藥15-16
• 1.1 儀器15
• 1.2 試劑15-16
• 1.3 試藥16
• 2 HPLC測定法的建立與考證16-23
• 2.1 色譜條件16
• 2.2 對照品溶液的配制16
• 2.3 血清樣品處理16-17
• 2.4 樣品的色譜行為17-18
• 2.5 標準曲線的制備及線性范圍18
• 2.6 方法的精密度試驗18-20
• 2.7 回收率試驗20
• 2.8 穩(wěn)定性考察20-23
• 3 討論23-24
• 3.1 色譜條件選擇23-24
• 3.2 樣品處理方法選擇24
• 4 小結(jié)24-25
• 第二章 利奈唑胺在重癥感染患者中的藥代動力學(xué)研究25-35
• 1 研究資料與方法25-26
• 1.1 研究對象25-26
• 1.2 患者血樣采集26
• 1.3 臨床療效評估26
• 1.4 數(shù)據(jù)處理26
• 2 研究結(jié)果26-32
• 2.1 入組患者資料分析26-27
• 2.2 利奈唑胺在重癥感染患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)27-29
• 2.3 PK/PD模型的建立與臨床療效的評估29-32
• 3 討論32-34
• 3.1 特殊病例的分析32-33
• 3.2 重癥感染患者應(yīng)用常規(guī)給藥方案的局限性33
• 3.3 持續(xù)輸注VS間隔輸注33-34
• 4 小結(jié)34-35
• 第三章 治療藥物監(jiān)測聯(lián)合ROC曲線對利奈唑胺致血小板減少癥的預(yù)測分析35-45
• 1 資料與方法35-37
• 1.1 病歷資料35-36
• 1.2 納入與排除標準36
• 1.3 數(shù)據(jù)整理與分析36-37
• 1.4 利奈唑胺致血小板減少的單因素分析37
• 2 研究結(jié)果37-42
• 2.1 患者資料統(tǒng)計情況37-39
• 2.2 單因素分析結(jié)果39
• 2.3 建立Logistic回歸模型39-40
• 2.4 聯(lián)合ROC曲線對血小板減少癥的預(yù)測分析40-42
• 3 討論42-44
• 3.1 藥物暴露量與血小板減少癥的相關(guān)性42
• 3.2 腎功能與血小板減少癥的相關(guān)性42-43
• 3.3 患者年齡與血小板減少癥的相關(guān)性43
• 3.4 患者肝功能與血小板減少癥的相關(guān)性43-44
• 4 小結(jié)44-45
• 參考文獻45-51
• 綜述51-65
• 1 MODS患者的病理生理學(xué)特征對藥動學(xué)影響52-53
• 1.1 急性肝衰竭52-53
• 1.2 急性腎衰竭53
• 2 MODS患者機體外輔助治療對藥動學(xué)影響53-55
• 2.1 連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）53-55
• 2.2 患者殘余腎功能55
• 3 抗菌藥物劑量調(diào)整策略55-58
• 3.1 負荷劑量55-56
• 3.2 持續(xù)輸注與延長輸注56-57
• 3.3 治療藥物濃度監(jiān)測57-58
• 4 小結(jié)58-59
• 參考文獻59-65
• 附錄65-66
• 致謝66

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本文編號：292376