本文關鍵詞：瑞替加濱及其相關物質(zhì)的合成方法研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：癲癇是一種常見的神經(jīng)障礙性疾病,全球約有6500萬人患有癲癇,患病率約為1%,其中近80%的患者為發(fā)展中國家。癲癇患者的死亡人數(shù)從1990年的11.1萬人增加到2013年有11.6萬人。患者的年齡從嬰兒到老者已變的較為普遍,在我國癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。瑞替加濱又稱依佐加濱,是一種用于治療成人部分癲癇患者的抗驚厥藥物,已分別在歐洲和美國上市。目的:合成抗癲癇藥瑞替加濱(N-[2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(化合物1)及其相關物質(zhì)N-(2,4-二氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物a)、N-(2-氨基-4-苯甲基氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物b)和N-[4-(4-氟苯甲基氨基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(化合物c)。方法:1以4-硝基苯胺和氯甲酸乙酯為原料,通過親核取代反應生成N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物2);化合物2經(jīng)Pd/C催化加氫還原生成N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物3);加入鄰苯二甲酸酐保護氨基,生成N-[4-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯(化合物4);化合物4與69%的硝酸發(fā)生硝化反應生成N-[4-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(化合物5);化合物5經(jīng)50%的水合肼肼解,生成關鍵中間體N-(4-氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物6);化合物6與4-氟苯甲醛發(fā)生親核加成-消除反應生成亞胺,經(jīng)NaBH4還原生成N-[4-(4-氟苯甲氨基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(化合物8);最后,化合物8經(jīng)雷尼鎳加氫還原得到目標產(chǎn)物化合物1。2化合物6經(jīng)Pd/C催化加氫還原后生成化合物a。3化合物6與苯甲醛發(fā)生親核加成-消除反應生成亞胺,經(jīng)NaBH4還原生成N-[4-苯甲基氨基-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(b2),最后b2經(jīng)雷尼鎳催化加氫生成化合物b。4化合物8既是瑞替加濱合成的中間體,又是其相關物質(zhì)c。結(jié)果:1以價廉的4-硝基苯胺為原料,經(jīng)�；⑾趸�原、氨基保護、硝化、氨基脫保護、縮合與還原胺化等7步反應得瑞替加濱,總產(chǎn)率為25.3%。2中間體6經(jīng)還原得a,產(chǎn)率為92.3%。3中間體6經(jīng)縮合和還原得b,產(chǎn)率為63.5%。4在化合物2的制備中,N,N-二異丙基乙胺作為縛酸劑的效果好于三乙胺和碳酸鉀。5在化合物5肼解生成化合物6的反應中,水合肼的效果好于氨水。6在化合物6制備化合物8的反應中,加入異丙醇作溶劑,室溫攪拌15 h,然后加入NaBH4的甲醇溶液進行反應,原料轉(zhuǎn)化最完全,副產(chǎn)物較少,容易分離得到目標產(chǎn)物。7在化合物8還原生成化合物1的反應中,雷尼鎳的催化效果好于Pd/C,而氯化亞錫的效果最差。結(jié)論:按照設計的路線合成了瑞替加濱及相關物質(zhì),并通過核磁氫譜和質(zhì)譜對關鍵化合物的化學結(jié)構(gòu)進行了確認。考察了縛酸劑、溶劑、加氫還原催化劑對反應中間步驟的影響。
【關鍵詞】：瑞替加濱 抗癲癇藥 相關物質(zhì) 合成 溶劑 催化劑
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-9
• 前言9-12
• 材料與方法12-18
• 結(jié)果18-21
• 附圖21-27
• 討論27
• 結(jié)論27-28
• 參考文獻28-29
• 綜述 抗癲癇藥物的研究進展29-46
• 參考文獻41-46
• 致謝46-47
• 個人簡歷47

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本文編號：290497